Acta Biomaterialia |南方醫科大學李振華/河北大學張金超、劉會芳：外泌體緩解免疫抑制并增強凋亡小體疫苗作用

在癌癥免疫治療中，理想的疫苗應具有腫瘤特異性抗原，以有效激活抗原呈遞細胞。迄今為止，包括重組蛋白、合成肽、全腫瘤裂解物和核酸在內的各種抗原已被開發并用于腫瘤疫苗的設計。然而，這些抗原大多免疫原性較低，難以達到預期的效果。腫瘤特異性抗原具有腫瘤特有的突變基因、抗原表位及特異性蛋白，因此具有更強的免疫原性。以疫苗為基礎的癌癥治療的另一個關鍵步驟是有效的抗原呈遞。由于腫瘤相關巨噬細胞、髓源性抑制細胞等免疫抑制細胞的存在，腫瘤微環境具有高度的免疫抑制狀態。免疫抑制微環境嚴重制約了抗原呈遞作用，導致腫瘤疫苗效果不佳。因此，具有改善免疫抑制的特異性腫瘤疫苗有望提高癌癥免疫治療效果。

近日，河北大學劉會芳和張金超教授與南方醫科大學附屬東莞醫院李振華研究員合作，構建了負載免疫佐劑CpG的凋亡小體疫苗。相關成果以“Exosome Transportation-mediated Immunosuppression Relief through
Cascade Amplification for Enhanced Apoptotic Body Vaccination”為題發表在Acta
Biomaterialia上（10.1016/j.actbio.2022.09.014）。

在此項工作中，來源于癌細胞的凋亡小體可以作為腫瘤特異性抗原。凋亡小體上的磷脂酰絲氨酸作為“吃我”信號，使其被巨噬細胞有效內化。免疫佐劑CpG可使免疫抑制的M2型巨噬細胞極化為抗腫瘤的M1型，并顯著增加TNF-α等抗腫瘤細胞因子的水平。此外，更加有趣的是，CpG刺激的巨噬細胞外泌體可將Cdc42和CpG轉移到鄰近的巨噬細胞，通過TNF-α激活Cdc42，從而產生級聯放大的正反饋作用，提高鄰近巨噬細胞的吞噬能力。

研究結果表明，凋亡小體疫苗能夠高度選擇性的被巨噬細胞攝取，并通過釋放外泌體產生級聯放大免疫調節作用，將腫瘤微環境的巨噬細胞從M2型極化為M1型，改善免疫抑制微環境，從而增強巨噬細胞的吞噬能力和抗原呈遞能力并釋放大量抗腫瘤細胞因子。此外，凋亡小體疫苗能夠有效的激活樹突細胞、T細胞和NK細胞，引起強烈的免疫反應，顯著抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長、復發和轉移。

該凋亡小體疫苗是合作團隊繼前期發展的樹突狀細胞外囊泡疫苗（Biomaterials, 2022, 282, 121424）和巨噬細胞外囊泡疫苗（iScience, 2022, 25, 103639）的又一新型工程化細胞外囊泡疫苗。河北大學碩士研究生趙高倩為本文第一作者，南方醫科大學附屬東莞醫院李振華研究員以及河北大學張金超教授/劉會芳教授為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金等基金的資助。