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外泌體是由人體組織分泌并反映代謝狀態的血漿轉運囊泡。外泌體的特征（尤其是 microRNA 含量）在代謝疾病中發生了改變。來自波士頓大學醫學院的研究人員在NatureReviews Endocrinology雜志上發表評論文章，闡述了在2型糖尿病中，血漿中循環的外泌體誘導與腫瘤進展相關的轉錄變化和靶向癌細胞的轉移前表型，可能將肥胖與癌癥進展和轉移聯系起來[1]。

圖：代謝紊亂患者的循環外泌體可誘導腫瘤進展

40年前，外泌體首次通過電子顯微鏡觀察為由含有酶活性的培養細胞脫落的囊泡。在接下來的20年里，研究人員在很大程度上忽略了外泌體，認為它們只不過是廢物處置系統。然而，2007年一篇突破性論文描述了人和小鼠細胞系和原代細胞中的外泌體mRNA 和 microRNA (miRNA)，這表明這些潛在的基因調控物質可以被轉運到新的組織以重新編程細胞。膠質母細胞瘤細胞和星形膠質細胞分泌的外泌體線粒體DNA的研究引起了進一步的興趣。外泌體現在被認為是大小為 50-200nm 的細胞外囊泡，由大多數或所有體細胞釋放，并承擔比垃圾處理更多的功能。重要的是，它們可以包含受原細胞代謝狀態影響的生物活性分子。外泌體在血液和淋巴液中循環的能力表明，這些代謝信號可以在全身傳播，將指令傳遞給目標組織。

過去15年的發現突出了這種新的細胞間通訊機制的潛在重要性。該研究團隊在尚未經過同行評審的預印本論文[2]中發表的初步工作表明，來自 2 型糖尿病 (T2DM) 成人的血漿外泌體將前列腺癌細胞系DU145重新編程為更具侵襲性和促轉移性體外表型。引人注目的是，來自不同T2DM的血漿外泌體在DU145細胞中產生了變化，RNA測序數據的主成分分析鑒定了不同的外泌體種類，每種外泌體具有獨特作用。從患有T2DM的成年人獲得的血漿中外泌體的miRNA譜也不同于沒有糖尿病的對照個體。這些初步研究結果表明，在T2DM患者的外泌體中上調的miRNA-374和miRNA-93，上調了DU145細胞中與免疫耗竭和與腫瘤轉移相關的間充質表型有關的重要基因的轉錄。

研究團隊的另一項研究[3]報告了一個證據，證明來自胰島素抵抗或T2DM個體脂肪細胞的外泌體如何在體外重編程上皮樣乳腺癌細胞系，使其變得更具侵襲性、變成間充質樣細胞。這些發現表明，外泌體不僅反映了患者的代謝狀態，而且還攜帶可能不同地驅動腫瘤進展的功能指令。這一假設可以解釋為什么癌癥合并肥胖或代謝疾病的患者比代謝正常的癌癥患者表現出更多的晚期癌癥和更差的結果。患有代謝并發癥和相關炎癥的乳腺癌和肥胖患者的脂肪微環境可能參與細胞因子、趨化因子、代謝物和外泌體與惡性癌細胞間的通訊。研究團隊認為，與代謝正常的患者的脂肪微環境相比，這種微環境可能會引發更多的轉錄可塑性和促轉移行為。

體重指數BMI和T2DM與外泌體濃度和有效貨物含量的改變有關。來自T2DM個體的循環外泌體可以被單核細胞內化，并且由于它們不同的有效貨物，改變了與細胞存活、氧化應激、炎癥和免疫功能相關的信號通路。這種機制可以將脂肪組織和腫瘤細胞與免疫微環境和肥胖相關癌癥中的特定白細胞浸潤聯系起來（如圖所示）。最后，妊娠期糖尿病 (GDM) 的發病率正在上升，GDM被定義為發生在妊娠中期或晚期的葡萄糖耐受不良。幾項研究已經對 GDM 孕婦的血漿外泌體microRNA進行了表征，并報告了miRNA-144、miRNA-16和miRNA-103 水平上調。在人體研究和體外細胞系模型中，這些miRNA與實體瘤惡性腫瘤和轉移進展有關。這一發現表明，GDM中的系統性外泌體通訊可能會加劇肥胖相關癌癥的風險。

通過設計外泌體分析方法，可以評估來自患者的血漿中的外泌體miRNA，并評估它們對癌癥進展的重要性。癌癥患者代謝異常和慢性炎癥的無創血漿外泌體生物標志物可以被制成試劑盒，并與經過驗證的診斷方式（如影像學和腫瘤組織學）相結合，以改善風險評估和臨床決策。這種方法對于合并癥的患者可能特別重要，不愿意進行重復活檢的患者可能更愿意提供血液（或其他侵入性更小的體液，例如尿液和唾液）用于外泌體分析。

總之，外泌體是由所有細胞類型分泌的循環納米直徑囊泡。個體代謝狀態決定了循環外泌體的獨特miRNA譜。與代謝正常的成年人的組織不同，從患有胰島素抵抗或T2DM的成年人組織釋放到血漿中的外泌體miRNA與腫瘤進展、血管生成、轉移和免疫衰竭相關。外泌體含量受營養攝取、細胞應激和代謝狀態的調節。外泌體miRNA 貨物可以通過重新編程轉錄網絡來影響遠處的細胞。研究人員建議使用血漿外泌體作為非侵入性生物標志物可能有助于臨床醫生更好地管理癌癥患者的治療策略，并幫助內分泌學家更好地管理代謝性疾病患者的治療。此外，藥物遞送是外泌體的一個有前景的應用。外泌體生物學領域發展迅速，然而外泌體在精準醫學中的最佳用途尚未確定。

參考文獻

1. Jafari N, et al. Exosomes as novelbiomarkers in metabolic disease and obesity-related cancers. Nat RevEndocrinol. 2022 Mar 31.

2. Jafari, N. et al. Novel plasma exosomebiomarkers for prostate cancer progression in co-morbid metabolic disease.Preprint at bioRxiv (2022).

3. Jafari, N. et al. Adipocyte-derivedexosomes may promote breast cancer progression in type 2 diabetes. Sci. Signal (2021).

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