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介紹?
昨天的臨床試驗中提到了FT596（CAR-NK細胞的臨床試驗介紹），目前CAR-NK最火的靶點也是CD19，今天就來更詳細的介紹一下。
CD19-CAR 的設計涉及利用NK細胞的內在多功能性，該細胞通過結合通過不同種系編碼受體的組合激活的多個信號通路來發揮作用。使用這種方法，激活受體NKG2D的跨膜區與 SLAM 共受體2B4和CD3ζ的細胞內信號結構域相結合，證明在觸發NK細胞中的抗原特異性功能反應方面最有效。將抗CD19 scFv嵌合到該NKG2D-2B4-CD3ζ信號平臺上，在短期和長期NK細胞毒性試驗中產生了對CD19+ B細胞淋巴瘤細胞的特異性體外識別分別為>80%和
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試驗結果
CD19-CAR的功能與自主IL-15信號結合得到進一步增強?IL-15RF的引入能夠在不添加可溶性細胞因子的情況下擴增iNK細胞，并大大提高了iNK細胞在體外和動物模型中的壽命和功能持久性。
此外，用IL-15RF修飾的iNK細胞顯示出增強的功能成熟，包括顆粒酶B等效應分子的表達上調。同時具有CD19-CAR和IL-15RF 的 iNK 細胞導致體外CAR功能增強，以及B細胞的小鼠模型惡性腫瘤證明，與單獨的iNK細胞或單獨用CD19-CAR修飾的iNK細胞相比，用CD19-CAR和IL-15RF改造的iNK細胞治療可治愈B細胞淋巴瘤（p）。
與hnCD16結合，CD19-CAR 和 IL15-RF的共表達在能夠通過與單克隆抗體組合使用以解決抗原逃逸的雙重特異性的iNK細胞中達到頂峰。在長期殺傷試驗中，當針對CD19+ CD20+ B淋巴母細胞靶細胞進行測試時，FT596單獨表現出與原代CD19靶向CAR (CAR19) T 細胞相同水平的CD19靶向抗腫瘤活性，并在與抗-CD20（利妥昔單抗）。
當靶向 CD19-CD20+ B 淋巴母細胞靶細胞并與利妥昔單抗聯合使用時，只有FT596能夠有效消除CD19抗原逃逸的靶細胞（36H 時腫瘤細胞清除率64%vs30%與單獨使用利妥昔單抗）。體內 FT596 顯示出與原代CAR19 T細胞對CD19+急性淋巴細胞白血病細胞系 NALM6和CD19+CD20+伯基茨淋巴瘤細胞系 RAJI 的腫瘤細胞清除水平相當，并且與利妥昔單抗聯合使用增強了 RAJI 腫瘤細胞的清除率 (p=0.0002) 。
此外，利用同種異體人 CD34 移植的 NSG 小鼠模型，FT596 與原代 CAR19 T 細胞相比，無論是作為單一療法還是作為與 RAJI 腫瘤細胞的利妥昔單抗聯合療法，FT596都表現出更高的存活率和安全性。
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? 討論??
總之，這些研究表明 FT596 提供了一種多抗原靶向、有效且持久的工程化免疫細胞，該細胞來源于主 iPSC 系，該系利用 NK 細胞的內在多功能性，以單一、標準化、可擴展的方式實現高效的聯合治療。現成的平臺并支持將首個 I 期研究作為單一療法并與包括利妥昔單抗在內的 CD20 靶向單克隆抗體聯合用于復發/難治性 B 細胞淋巴瘤和白血病受試者的合理性。
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