肝細胞癌(HCC)的早期檢測工具并不理想，迫切需要可用的生物標志物。細胞外囊泡(EV)參與腫瘤的發生和轉移，引起了越來越多的研究興趣；然而，大多數基于細胞外RNA(exRNA)的生物標志物研究僅限于帶注釋的基因組區域。Gut雜志上一篇文章使用一種新方法可重復地量化和表征了來自循環EV有效載荷的未注釋小RNA表達特征，大部分是此前未探索的，研究確定了能夠高精度檢測早期HCC的未注釋生物標志物。
肝癌的5年生存率為18%，是僅次于胰腺癌的第二大致命惡性腫瘤。預計到2030年，全球將有超過100萬人死于這種癌癥。參加肝細胞癌(HCC，最常見的原發性肝癌形式)早期檢測計劃的患者的存活率是未參加監測的患者的兩倍。然而，在美國，HCC高危患者的監測實施率非常低(20%)，并且推薦的監測工具（即超聲和血清甲胎蛋白(AFP)）的性能欠佳，靈敏度低(63%)和特異性一般(83%)，會漏診早期HCC接近40%的腫瘤。迫切需要通過開發更好的腫瘤發生read-outs和促進通過微創、不依賴操作員進行監測來幫助該領域改進。
該研究目標是表征與循環EV相關的小exRNA表達譜，確定新的小RNA生物標志物候選者，并測試它們在高危患者中檢測早期HCC的臨床效用。與之前的exRNA表征研究截然不同，之前的研究僅限于量化已知（即注釋）轉錄本的表達，該研究采用不同的方法通過從頭組裝和表征exRNA的小RNA表達譜，特別包括HCC血漿EV數據集和前列腺癌腫瘤、鄰近組織、尿液和血液樣本的數據集重疊的未注釋的基因組區域。后一個數據集用于定義稱為小RNA簇(smRC)的離散位點，描繪它們的關鍵基因組特性并量化它們在生物流體和分離技術中的可重復性。在研究的第二部分，在2期生物標志物病例對照研究的背景下，兩個獨立的HCC隊列被用于識別和驗證潛在候選者，以區分早期HCC和高風險對照。總之，通過使用EV相關exRNA的全RNA測序，將循環exRNA中新的臨床相關smRCs描述為生物標志物發現的未知來源。與對當前超聲±AFP監測標準的meta分析相比，3-smRC特征能夠區分早期HCC患者和HCC高危患者，并具有更好的表現。
樣本分布的研究概要和流程圖
研究目的：早期肝細胞癌(HCC)檢測的監測工具并不理想，迫切需要生物標志物。細胞外囊泡(EV)由于參與腫瘤的發生和轉移而引起了越來越多的科學興趣；然而，大多數基于細胞外RNA(exRNA)血液的生物標志物研究僅限于帶注釋的基因組區域。
研究設計：EVs是通過差速超速離心和集成納米級確定性橫向位移陣列(nanoDLD)分離的，并且通過電子顯微鏡、免疫印跡、納米粒子跟蹤和去卷積分析評估質量。對大部分未探索的小exRNA進行全基因組測序，包括未注釋的轉錄本，識別并可重復量化的小RNA簇(smRC)。它們的關鍵基因組特征在前列腺癌和HCC的生物樣本和EV分離技術中進行了描述。該研究使用了三個獨立的exRNA癌癥數據集，其中包括來自375名患者的總共479個樣本，包括縱向樣本。
從人血液樣本中提取exRNA的EV富集過程的質量評估
研究結果：ExRNAsmRCs以未表征、未注釋的小RNA為主，其共有序列為20nt。未注釋的3-smRC特征在HCC患者的血漿exRNA中顯著過表達（p從高危對照(n=209)中檢測早期HCC的敏感性為86%，特異性為91%（AUC：0.87）。3-smRC特征獨立于甲胎蛋白(p復合模型的AUC增加到0.93。
3-smRC特征在2期生物標志物病例對照研究中的表現
研究結論：這些發現直接展示了用于HCC監測的微創、僅血液、獨立于操作員的臨床工具的前景，突出了未注釋的smRC在癌癥生物標志物研究中的潛力。
文獻：von Felden J, et al.Unannotated small RNA clusters associated with circulating extracellularvesicles detect early stage liver cancer. Gut. 2021Jul 28:gutjnl-2021-325036. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325036. PMID: 34321221.
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