NK細胞治療的前沿:免疫王炸組合,NK細胞聯合PD-1治療

間充質干細胞、免疫細胞、外泌體源頭實驗室
導讀
近幾年,針對免疫逃逸的多種肺癌免疫療法研發進展迅速,其中免疫檢查點抑制劑無疑是最成功的免疫療法之一,已經改變了肺癌的治療前景。目前全球獲批上市的9款PD-1/L1,將晚期肺癌不到5%的五年生存率提高到31.9%,翻了整整6倍,讓不少患者乃至醫生為之振奮。免疫療法也逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌的“特效”藥物。
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但不盡人意的是,PD-1僅對20%~30%的患者起效,并且產生的中度至嚴重副作用高達30%,如何讓更多的患者能夠獲益于免疫治療,如何進一步提升免疫治療的有效率是腫瘤學家們現在和未來積極探索的方向。
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我們知道,正常情況下T細胞的“剎車”機制是為了防止他們攻擊自身組織,但是癌細胞會通過激活“剎車”機制躲避T細胞的攻擊。PD -1這類藥物可以切斷“剎車”機制,“喚醒”免疫系統,對癌細胞發起攻擊。但是,由于大部分患者體內的T細胞處于休眠狀態,PD -1也無法將其完全“喚醒”,導致癌細胞隨意的生長擴散。
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科學家們發現不管是什么類型的免疫治療,最終發揮抗癌作用的還是病人身體內的抗癌斗士:各種各樣的免疫細胞——抗癌的免疫細胞中,最重要的主要是如下幾大類:T細胞、B細胞、NK細胞以及巨噬細胞。
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T細胞是抗癌能力最強的一類免疫細胞,PD-1抗體、PD-L1抗體就是主要通過激活T細胞的功能來抗癌。
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B細胞主要是通過產生抗體來抗癌,正是由于有B細胞的存在,人類才得以生產出各種各樣的單抗,PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體以及利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗等各種抗癌藥歸根結底都是B細胞生產出來的,人類只是模仿、學習和改良了一下生產工藝而已。
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NK細胞和巨噬細胞,主要是直接把癌細胞吞噬掉來抗癌,當然這些細胞的吞噬能力和鑒別到底哪些細胞是癌細胞、哪些細胞不是癌細胞的能力,相對而言是偏弱的。
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因此,一直以來,腫瘤免疫學家關注的重點都是T細胞和B細胞,千方百計生產藥品來激活T細胞,或者學習B細胞研發抗體,或者直接利用基因的手段改造T細胞(也就是CAR-T)……
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不過,也有我們科學家另辟蹊徑,在NK細胞上動心思的,比如用志愿者捐贈的NK細胞來抗癌,有的科學家嘗試利用基因技術改造升級NK細胞的抗癌活性(也就是CAR-NK)。
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今天,就給大家介紹一些成功經驗,開拓抗癌思路。
初識殺癌效果最強的NK細胞
首先了解一下我們體內的免疫戰斗,這和電影中演繹的抗敵戰爭如出一轍,像一場接力賽一樣,需要三支大軍明確分工,制定縝密的作戰計劃,協同作戰,一舉殲滅敵人。
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而在與癌細胞較量這場戰爭中,首當其沖的是自然殺傷(NK)細胞,它是第一個到達腫瘤微環境直接殺傷癌細胞,同時分泌秘密武器趨化因子,募集樹突細胞(CD103 +DC)。然后,活化的樹突細胞攜帶腫瘤抗原到淋巴結,將癌細胞的特征呈遞給殺手T細胞。T細胞再趕往戰場與NK細胞一起殺滅癌細胞。
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NK細胞治療的前沿:免疫王炸組合,NK細胞聯合PD-1治療

NK細胞全名自然殺傷細胞( Natural Killer cell, NK) ,在核心的細胞軍團中與T、B細胞并列的第三類群淋巴細胞。NK細胞較大,含有胞漿顆粒,故稱大顆粒淋巴細胞。NK細胞殺傷的靶細胞主要是腫瘤細胞、病毒感染細胞、較大的病原體(如真菌和寄生蟲)等。

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NK細胞在體內游走一周,只需要6分鐘。一天24小時,NK細胞可以循環240圈。NK細胞一旦發現癌細胞、細菌、 病毒的蹤跡,即可在5分鐘內將癌細胞、 細菌、病毒殲滅, 高效密集的保衛我們的身體不受侵害。

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它有三大的特點:

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①.它是人體與生俱來的免疫系統,絕對是走在最前方的戰士,幾乎所有的腫瘤細胞都會優先受到NK細胞的攻擊。

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②.具有廣譜的抗腫瘤作用,不需要腫瘤特異性識別,且不會被細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)抑制活性限制。啟動時間最快,而T細胞則需要經過抗原提呈之后才能分清“敵我”。

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③.情況反饋及時,一旦發現“敵情”,迅速“上報”并啟動整個免疫系統的免疫防御和免疫殺傷功能。

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因此,殺癌效果強大。但是人體內NK細胞數量較少,在外周血中約占淋巴細胞總數的15%,在脾內約有3%~4%,也可出現在肺臟、肝臟和腸粘膜,但在胸腺、淋巴結和胸導管中罕見。

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在這項研究中,具有激活狀態和細胞毒性狀態的人類高活性NK(HANK)細胞來自適當的同種異體供體。輸注擴增NK細胞后,患者的NK細胞數量顯著增加,但僅用派姆單抗治療的患者對血液中的NK細胞數量未顯示任何顯著影響,這表明患者中的NK細胞的增加是由供體來源的NK細胞引起的。而研究者們發現,將派姆單抗與同種異體NK細胞療法聯合使用可顯著增強免疫功能,特別是細胞免疫。

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此外,公認的循環腫瘤細胞(CTC)減少能夠反映NK細胞通過靶向血液中的CTC來防止轉移并減輕殘余腫瘤負荷。

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NK細胞免疫療法使用從患者血液中提取的高純度NK細胞,擴增并激活后回輸患者體內。目的是改善免疫系統功能,消除受感染或異常細胞,防止疾病復發。

單用志愿者捐贈的異體NK細胞回輸療效一般

2016年,韓國的TaeMin Kim教授嘗試利用健康志愿者捐贈的外周血中的NK細胞,在體外進行培養、擴增和激活,直接回輸給淋巴瘤和各種實體瘤患者。

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一共有2名標準治療失敗的淋巴瘤患者和17名其他治療失敗的晚期實體瘤患者,接受了這種NK細胞回輸治療,結果顯示:

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  • 副作用較小,基本沒有發生3-4級較為嚴重的不良反應。

  • 療效方面,15名晚期實體瘤患者,有7名患者疾病保持穩定,其他患者疾病繼續進展,沒有患者出現腫瘤明顯縮小,7名疾病穩定的患者腫瘤穩定狀態平均維持了4個月(最長的是18個月)——抗癌的客觀緩解率是0%,控制率是47%。

NK細胞治療的前沿:免疫王炸組合,NK細胞聯合PD-1治療

NK細胞回輸聯合靶向藥有效率29%
大多數時候,能識別腫瘤細胞表面特定蛋白質的單抗,進入病人身體內以后,就會跑去找到那些表達該蛋白質的癌細胞(精確制導)
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單抗找到癌細胞以后,大多數時候一方面可以直接殺傷癌細胞,另一方面會把癌細胞拖到NK細胞、巨噬細胞、T細胞的身邊,然后告訴這些抗癌斗士,“犯人我已經給你帶來了,接下來你們接手把它們干掉吧”——這就是所謂的ADCC(抗體依賴的細胞毒作用)
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因此,如果讓單抗類的靶向藥和NK細胞回輸聯合在一起,或許可以發揮更好的作用。單抗負責找到癌細胞,并把癌細胞拖到NK細胞身邊,NK細胞負責把癌細胞吞噬掉。
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正是基于這樣的設想,2018年美國紐約斯隆凱特琳癌癥中心的Shakeel Modak教授開展了一項臨床試驗,嘗試利用抗神經母細胞瘤的單抗m3F8,配合NK細胞回輸治療化療難治性的晚期神經母細胞瘤患者。
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一共入組了35名患者,都是療治療無效、復發進展的難治性患者(其中包括13名之前已經嘗試過m3F8單藥治療,但是依然無效的患者)
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接受聯合治療后:貧血、粒細胞減少、肝酶升高、高血壓等副作用較為突出,不過都還可以處理。
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治療的療效方面:5名患者腫瘤完全消失、5名患者腫瘤明顯縮小,抗癌的客觀有效率為29%

NK細胞回輸聯合K藥,大幅提高K藥療效
既然NK細胞配合單抗可以發揮更好的療效,就有醫學家嘗試NK細胞和PD-1抗體進行聯合治療
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近日,腫瘤領域頂尖學術雜志JCI發表了一項II期臨床試驗結果,109名PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌患者隨機分成兩組,一組55名患者接受NK細胞回輸聯合K藥治療,54名患者單獨的K藥治療,結果顯示:
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  • 那些接受過多次NK細胞回輸配合K藥治療的患者,中位總生存期為18.5個月
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  • 那些只接受過1次NK細胞回輸配合K藥的患者,中位總生存期為13.5個月
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  • 那些只接受K藥單藥治療的患者,中位總生存時間為13.3個月
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NK細胞治療的前沿:免疫王炸組合,NK細胞聯合PD-1治療

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效率方面,接受過NK細胞回輸的患者,有效率為36.4%;單藥K藥的患者,有效率為18.5%。而控制率方面,兩組相差不大。
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NK細胞治療的前沿:免疫王炸組合,NK細胞聯合PD-1治療
當然,這項研究只是一個小規模的非雙盲的II期臨床試驗,關于NK細胞回輸與PD-1抗體聯合的確切療效,還有待更大規模的III期臨床試驗來確定。
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NK細胞治療的前沿:免疫王炸組合,NK細胞聯合PD-1治療
NK細胞治療的前沿:免疫王炸組合,NK細胞聯合PD-1治療
NK細胞治療的前沿:免疫王炸組合,NK細胞聯合PD-1治療
NK細胞治療的前沿:免疫王炸組合,NK細胞聯合PD-1治療
究最終招募109例PD-L1高表達非小細胞肺癌患者,隨機分為A組(55例)接受NK細胞聯合PD-1(派姆單抗)、B組(54例)僅接受派姆單抗。實驗結果:這項研究的結果非常振奮人心,輸注擴增的NK細胞后,患者的NK細胞數量顯著增加,抗癌效果倍增。
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此外,在整個試驗過程中,治療耐受性良好。研究者先前的試驗證實NK細胞輸注沒有嚴重的副作用,因此不良反應應歸于派姆單抗所致,但不良事件均可控,對癥治療后所有癥狀均緩解。
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結果顯示:
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①.聯合治療組的總體緩解率(ORR)為44%,與Keytruda單獨治療的0%相比,明顯更高;并且接受最高劑量的NK細胞治療的患者的ORR可以達到50%;
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②.中位無進展生存期(PFS):聯合治療組為8個月,單藥治療組僅為1.6個月;
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③.中位總生存期(mOS):聯合治療組尚未達到,單藥組為6個月;
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④.與單獨使用Keytruda的25%3-5級毒性相比,用聯合治療的患者沒有與治療相關的毒性,并且總體生活質量更好。
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這些初步結果已經表明,與單獨使用基于Pembrolizumab的鉑類治療失敗的患者相比,Pembrolizumab聯合NK細胞治療非常安全,甚至可以降低PD-1相關的毒性,同時增加總體腫瘤反應!

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