NK細胞，全稱Natural killer cell，自然殺傷細胞，一聽就很酷，畢竟沒幾個人敢把killer作為自己的名字的。
相比于T細胞，NK細胞殺死腫瘤細胞前不需要預先致敏，也沒有MHC限制性，這意味著那些躲避了T細胞的腫瘤細胞會暴露在NK細胞的視線中。在多種腫瘤中，NK細胞的存在限制了腫瘤的進展，但是腫瘤中也有多種因素可以限制NK細胞對腫瘤的控制。
最近，中國科學技術大學生命科學與醫學部免疫學研究所魏海明教授、田志剛院士、黃光明教授以及鄭小虎教授團隊在《Nature immunology》發表重要研究成果，他們發現，肝細胞癌（HCC）腫瘤中的NK細胞存在明顯的形態異常，其表面更加光滑，這導致NK細胞識別、殺死腫瘤細胞的能力被削弱。究其原因，是腫瘤內的NK細胞絲氨酸代謝異常，從而導致細胞膜中鞘磷脂（SM）的含量降低，引起細胞膜的物理性質發生變化，導致NK細胞更加光滑，難以形成免疫突觸。
首先，研究團隊使用掃描電子顯微鏡觀察了健康人外周血NK細胞、HCC患者肝臟癌旁組織中NK細胞以及腫瘤浸潤NK細胞的形態。結果顯示，與外周血NK以及正常肝組織NK細胞相比，腫瘤浸潤NK細胞表面更加光滑。在其他實體腫瘤中也觀察到了一致的現象。
NK細胞可以借助細胞膜表面的突起接觸腫瘤細胞并隨后與腫瘤細胞形成緊密的連接，最后形成免疫突觸，釋放殺傷性物質殺死腫瘤細胞。為了探究細胞膜表面拓撲學發生改變的腫瘤浸潤NK細胞識別、結合腫瘤細胞的能力是否發生變化，研究團隊將不同來源的NK細胞與HCC細胞進行共孵育，通過電子顯微鏡以及激光共聚焦顯微鏡觀察。結果顯示，相比于外周血NK細胞以及正常肝臟NK細胞，HCC浸潤NK細胞與腫瘤細胞結合并形成免疫突觸的能力顯著下降。
當使用更高的放大倍數觀察NK細胞的細胞膜時，細心的研究者們發現，瘤內NK細胞的膜電子密度更低，這暗示著瘤內NK細胞的細胞膜組成成分與外周血NK以及正常肝臟NK細胞不同。進一步的分析發現，瘤內NK細胞細胞膜中鞘磷脂（SM）的含量顯著低于正常NK細胞。
那么NK細胞表面拓撲學的改變與SM含量減少有關嗎？研究團隊使用鞘磷脂合成酶抑制劑處理了外周血NK細胞，發現減少SM合成后，NK細胞表面變得更加光滑，與瘤內NK細胞觀察到的一致。使用siRNA敲低鞘磷脂合成酶也得到了相同的結果。
進一步地，研究團隊發現，抑制細胞內SM的合成不僅復現了瘤內NK細胞表面更加光滑的現象，同時也復現了其對腫瘤細胞殺傷能力下降的表型。更進一步的研究發現，瘤內NK細胞中SM的減少是由于其從頭合成的前體絲氨酸不足。
這些數據表明，瘤內NK細胞變得光滑、對腫瘤殺傷能力減弱，是因為細胞膜中的SM少了。
細胞膜中SM含量降低是導致瘤內NK細胞表面光滑的原因
既然SM含量降低損害NK細胞的功能，那么阻止 NK細胞中SM的分解，增加SM 的存量能否增強瘤內NK細胞的抗腫瘤能力呢？
研究團隊使用SM分解代謝酶抑制劑處理瘤內NK細胞，發現這可以增加瘤內NK細胞表面的突起，并增強其識別、結合以及殺傷腫瘤細胞的能力。
接下來，研究團隊將抑制劑與免疫檢查點阻斷抗體聯合使用，發現這顯著增強了瘤內NK細胞殺傷腫瘤細胞的能力。人源化小鼠實驗表明，SM分解代謝酶抑制劑與免疫檢查點阻斷抗體聯用能夠顯著提升免疫治療的效果，更好地抑制腫瘤生長。這表明，SM分解代謝抑制劑與免疫檢查點阻斷藥物具有協同作用，聯用可以改善免疫治療的療效。
SM分解代謝酶抑制劑與anti-Tim3聯用可增強其療效
總的來說，這項研究成果發現，多種實體瘤浸潤NK細胞變得光滑，這種“圓滑”導致他們不能有效地結合并殺傷腫瘤細胞。而細胞膜中的SM減少是導致NK細胞變圓滑的直接原因。增加NK細胞的絲氨酸攝入或抑制SM的分解代謝能夠恢復瘤內NK細胞的抗腫瘤能力。
論文原文：Zheng, X., Hou, Z., Qian, Y., Zhang, Y., Cui, Q., Wang, X., Shen, Y., Liu, Z., Zhou, Y., Fu, B., Sun, R., Tian, Z., Huang, G., & Wei, H. (2023). Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells.?Nature immunology,?24(5), 802–813. https://doi.org/10.1038/s41590-023-01462-9
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