NK免疫細胞療法：為何淪為癌癥患者的“超級殺手”？

以下文章來源于健康學人 ，作者甘蔚。

劃重點 ！！

1 我們體內免疫細胞的攻擊性非常強大，它們不僅能殺死癌細胞，也能殺死某些正常細胞，促進免疫系統釋放大量的免疫因子，所以免疫細胞療法所產生的副作用也正在于此。

2 NK免疫細胞療法依然處于早期研發階段，全球多數該類型藥物處于I期臨床試驗階段。

3 魏則西生前接受的免疫細胞療法系“DC-CIK生物免疫療法”，目前仍未有DC-CIK免疫細胞療法類型藥物獲批上市，僅有早期臨床科學試驗在實施。

4 免疫細胞療法費用高昂，主要在于該治療方法有繁雜的環節和生產成本。

5 癌癥患者是否需要使用免疫細胞療法，首先需要了解處于腫瘤病程的哪個階段，是否已經接受了相關治療。

撰文 | 甘蔚

“北醫三院醫生張煜指責上海新華醫院醫生陸巍誘騙治療事件” 仍在發酵，因為不認可國家衛健委的調查結果，張煜持續在社交平臺發聲。

5年前，陜西的腫瘤患者魏則西接受細胞免疫治療（DC-DIK），救治無果去世；5年后，張煜再次把矛頭對準了免疫細胞療法，這一次的主角換成了NK免疫細胞療法。

5年的時間，雖然不同種類的 “免疫細胞療法” 在科學和臨床研究上均有重大突破，但其臨床試驗現狀、癌癥治療的規范和監管機制等仍然面臨重重挑戰。

對于患者而言，如何從繁雜的信息源里，獲取關于免疫細胞療法的科學認知，辨別偽科學下的種種騙局，對患者科學抗癌十分重要。就此，本文匯總了個民眾最關心的問題并逐一解答。

什么是免疫細胞療法？主要分哪些種類？主要用于治療哪些疾病？

免疫細胞療法是一種基于免疫細胞應答的新型精準靶向療法，科學家通過采用細胞工程和基因工程等技術手段，刺激或者修飾來自人體（自身或者捐助者）的特定免疫細胞來實現疾病的治療。

根據調節免疫系統的策略不同，免疫細胞療法可分為激活免疫療法和抑制免疫療法兩種。

目前臨床上主要用于治療癌癥、傳染性疾病以及自身免疫性疾病等。在癌癥治療領域里常使用的免疫細胞療法屬于激活免疫療法，根據靶向調節的免疫細胞種類不同，免疫細胞可進一步分為T細胞 （例如非?；鸨那逗峡乖荏wT細胞免疫療法CAR-T），T調節細胞，B細胞，樹突狀細胞（DC, Dendritic Cell），自然殺傷細胞（NK, Natural Killer）等免疫細胞療法。

免疫細胞療法治療癌癥的基本原理是什么？是否已經得到了臨床驗證？

我們知道免疫系統不僅參與機體抵御病原入侵，同時也參與清除自身非正常細胞和相關產物。機體中的免疫細胞可識別正常細胞之外的物質（如抗原，癌細胞，病毒），繼而誘發免疫反應，啟動免疫攻擊，清除病原。免疫細胞療法就是基于這個基本免疫學原理設計的。

科學家通過細胞工程和基因工程技術手段，改變免疫細胞的多個能力用于治療癌癥，其中包括：可提高免疫細胞識別癌細胞的能力，提高免疫細胞殺傷癌細胞能力，清除癌細胞對免疫細胞的抑制等。由于用于治療癌癥的免疫T細胞具有記憶能力且可以擴增，因此該使用該療法的病人便獲得了可長期殺害該腫瘤癌細胞的能力。

但是有一點需要注意，我們體內免疫細胞的攻擊性非常強大，它們不僅能殺死癌細胞，也能殺死某些正常細胞，促進免疫系統釋放大量的免疫因子，所以免疫細胞療法所產生的副作用也正在于此，常見的表現方式包括免疫細胞因子釋放綜合征、對大腦神經毒性的副作用、B細胞數量減少等。

目前已經有多個免疫細胞療法被臨床證實有效，例如CAR-T療法在急性白血病的治療上表現出了驚人的響應率（90% – 100%）。

目前免疫細胞療法治療疾病處于何種階段？有哪些是已經可以正式商用了？哪些還在測試階段？效果如何？

截至2021年，國際上已有5款CAR-T免疫細胞療法通過美國FDA批準上市，分別用于治療B細胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、復發/難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）等血液腫瘤。

包括全球首個獲批的CAR-T細胞療法——諾華旗下用于治療ALL和DLBCL的Kymriah；Gilead/Kite 公司的CAR-T細胞治療藥物 Yescarta（用于治療DLBC）與 Tecartus（用于治療復發或難治性套細胞淋巴瘤，MCL）；以及今年早些時候獲批上市的百時美施貴寶（BMS）旗下公司開發的CAR-T療法Breyanzi（用于治療DLBCL）和Abecma（用于治療r/r MM）等。根據披露的臨床試驗數據顯示，對于DLBC的治療效果統計如下。

國內首個CAR-T產品復星凱特的益基利侖賽注射液（擬定，代號FKC876）或有望于今年獲批上市。由藥明康德集團和美國巨諾（Juno）公司聯合成立的 “藥明巨諾生物科技有限公司” 所研發的CAR-T 治療產品JWCAR029 ，主要用于治療DLBCL也已于2019年完成臨床二期效果良好。

然而，已獲批的CAR-T免疫細胞療法在治療中也可能會出現嚴重副作用，常見的副作用可能包括細胞因子釋放綜合征（CRS，細胞因子風暴誘發過度免疫應答，導致發熱、低血壓、心臟問題、呼吸困難、疲倦惡心以及凝血障礙等臨床表現，嚴重時，會對身體組織和器官產生巨大損傷）、神經系統毒性（如頭疼，疲勞、肌肉骨骼疼痛）和長時間的B細胞減少等。

北京大學第三醫院醫生張煜控訴的NK免疫細胞療法是什么？主要用于治療哪些疾病？效果如何？有哪些風險？

NK 免疫細胞療法屬于免疫細胞療法之一，是將修飾或改造過的自然殺傷細胞（Natural Killer細胞）注射到癌癥患者體內，從而識別并殺死癌細胞。與CAR-T免疫細胞療法不同的是，NK細胞屬于天然免疫細胞種類，他不局限于特異性抗原，而是可識別任何非自身的物體并加以清除。因此NK免疫細胞療法不僅可以采用基因工程手段改造后用于治療，同時也可以不做任何修飾直接用于治療癌癥（即可以直接從患者體內收集NK細胞，在體外進行擴增，激發，輸回患者體內進行治療）。

此外NK免疫細胞療法不會引起細胞因子釋放綜合征，移植物抗宿主病等CAR-T免疫細胞療法需要面對的副作用。NK免疫細胞療法也有短板，主要有NK 細胞在體內無法增生、在體內存活時間短、需要重復多次治療。

然而，NK免疫細胞療法依然處于早期研發階段，全球多數該類型藥物處于I期臨床試驗階段。例如2021年4月13日，美國FDA授予正在進行I/II 期臨床試驗中的NK免疫細胞療法CYNK-001孤兒藥資格（并非FDA認證大規模上市，而是用于患病人數為0.65‰~1‰的罕見病治療），以用于治療惡性神經膠質瘤患者。CYNK-001是首個未經基因修飾的人胚胎造血干細胞源性自然殺傷（NK）免疫細胞療法。

當年患者魏則西用的免疫細胞療法是哪個種類？五年過去了，這種療法是否獲得了廣泛認可？

魏則西生前接受的免疫細胞療法系 “DC-CIK生物免疫療法”，即從病人體內采集樹突狀細胞（DC）與細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK），進行體外培養和擴增后回輸到病人體內混合治療癌癥的免疫療法。該方法利用了樹突狀細胞DC可以對腫瘤相關抗原特異性識別，當它與細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）共同培養之后，兩者共同作用特異性識別腫瘤細胞并誘導腫瘤細胞凋亡。該DC-CIK能夠廣泛性識別各種腫瘤細胞，對病種沒有區別，具有廣泛治療癌癥的應用潛力。

但是，目前仍未有DC-CIK免疫細胞療法類型藥物獲批上市，僅有早期臨床科學試驗在實施。最近的一項綜合了17個臨床試驗共計1416人的薈萃分析發現，化療+DC-CIK免疫細胞治療方案優于單獨使用化療方案，其客觀緩解率高出1.5倍。然而該療法仍無足夠的證據支持其廣泛推廣，其安全性和有效性需要更多的臨床研究進行評估認證。

干細胞療法與免疫細胞療法有哪些異同？哪種治療癌癥的效果更明顯？更安全？

干細胞療法（Stem-cell therapy）是利用干細胞具有萬能分化和復制增生的能力，可以在體外進行培養、定向誘導分化，從而生產全新的、正常的、更年輕的細胞、組織甚至器官等，從而代替機體內異常或者失能的部分，幫助機體恢復功能。

不同于免疫細胞療法的關鍵之處是，干細胞療法是用于補充更新和修復機體中失能的組織細胞。而免疫細胞療法是清理排除機體有害物質。然而現代干細胞療法也逐漸被應用于免疫細胞療法，因為干細胞可以被誘導分化為免疫細胞，而被用于下游的免疫細胞療法。

干細胞療法通常不會直接用于大部分腫瘤的治療，而是可以幫助腫瘤患者接受大劑量化療和放療后恢復生產血液干細胞的能力，改善預后。對少數的血液腫瘤，例如多發性骨髓瘤和多種白血病, 骨髓干細胞移植則具有直接的治療效果，在臨床上也常用到。

干細胞療法也有副作用，尤其是移植物抗宿主病，它是一類多器官綜合征，表現為主要累及皮膚、胃腸道、肝、肺和黏膜表面的組織炎癥和/或纖維化。不同腫瘤患者采用哪種療法，需要詳細咨詢主治醫師。近年來，成人干細胞療法也展示其作為疾病治療的潛力，逐漸成為藥物研發熱點。成人干細胞療法其采用患者自身的體細胞，用基因編輯技術誘導其成為多能干細胞，分化后被用于治療疾病。例如已有小規模早期臨床試驗研究，采用成人干細胞療法治療卵巢早衰。

為何免疫細胞療法的費用如此高昂？是哪些環節比較耗錢？

免疫細胞療法費用高昂，主要在于該治療方法有繁雜的環節和生產成本。如圖中所示，無論是無修飾的免疫細胞療法（如NK免疫細胞療法）還是基因改造的免疫細胞療法（如CAR-T），均需要較常規醫療用藥之外的關鍵環節，即對免疫細胞在實驗室里進行體外分離，培養，擴增，甚至對細胞進行基因改造（CAR-T），其過程會產生高昂的儀器設備和試劑費用，這時相對耗錢高的地方。

此外在采用例如CAR-T免疫細胞治療法時，需要大量前期準備，包括化療清除淋巴細胞，恢復階段的各項指標檢測（如免疫細胞，CT掃描，X-光照射），副作用檢查和處理，不少于2周住院觀察等等。在我國，包括CAR-T、 NK、DC-CIK等不同類型的免疫細胞療法依然在臨床試驗階段，暫無獲批上市醫藥產品，因此原則上時不能收取費用。

（來源：《細胞》雜志）

2018年獲得諾貝爾獎的免疫療法，和各大醫院推薦使用的免疫細胞療法有哪些區別？是否已經可以正式使用？

2018年 James P. Allison & Tasuku Honjo 因在癌癥免疫療法中的卓越貢獻而獲得諾貝爾獎。他們所采用的癌癥免疫療法稱為 “檢查點抑制劑療法”，也是目前最常用的免疫治療方案，已被批準用于黑色素瘤、腎癌、頭頸癌、膀胱癌等多種腫瘤的臨床治療。區別于免疫細胞療法的關鍵點在于采用的是單克隆抗體技術而非活細胞，即針對T細胞上表達的免疫抑制受體分子CLTA-4或者PD1設計單克隆抗體，激活細胞毒性T細胞，殺死癌細胞。

2011年和2014年，CTLA-4抗體制成的藥物 ipilimumab（Yervoy）和PD1單克隆抗體 Pembrolizumab（Keytruda）藥物分別通過FDA批準上市，用于黑色素瘤的治療。此外，Pembrolizumab 在其他實體瘤的治療效果也令人振奮——2015年美國前總統卡特經過 Keytruda（PD1抗體）免疫治療，腦內的癌癥消失，為PD1療法增加了 “明星效應” 的光輝。

醫生推薦使用免疫細胞療法的時候，有哪些坑要注意規避？

癌癥患者是否需要使用免疫細胞療法，首先需要了解處于腫瘤病程的哪個階段，是否已經接受了相關治療。鑒于在我國免疫細胞療法仍處于臨床試驗階段，患者有自愿參與和退出臨床試驗的自由，同時對費用和相關的信息披露（如潛在風險和副作用等）具有知情權。關于二代測序服務，如果醫生推薦的治療方案里包含二代測序服務，可詢問包含有哪些基因位點，是否可提供突變配套的靶向治療藥物方案，基因測序公司的資質和能力等。

另外患者對于醫生推薦的免疫細胞療法，可以通過國家藥品監督管理局藥品審評中心官網（http://www.cde.org.cn/index.jsp）查詢相關信息，對于在國內的臨床試驗，可以在網站中 “藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”（http://www.chinadrugtrials.org.cn/）頁面查詢，以確認該治療方案是否已經注冊并被批準開展相關臨床試驗，里面有關于試驗狀態，適應癥等詳情。例如，CAR-T藥物JWCAR029查詢的結果顯示如下圖。

從治療癌癥的大方向上看，免疫細胞療法是大勢所趨嗎？會成為主流治療方案嗎？

癌癥的治療方法有 “外科手術”、“化學療法”、“放射療法” 以及今天討論的包括免疫細胞療法在內的 “免疫療法”。由于癌癥的復雜性，不同癌癥的發生發展受多因素影響，其治療方式呈現不同。免疫細胞療法被視為最具潛力的癌癥治療方法，具有與傳統治療方法不同的特性，包括其能夠根據需要進行個性化治療。

隨著基礎免疫學、基因組學、基因工程技術和合成生物學方面的持續應用和進步，免疫細胞療法抗擊癌癥的潛力得到極大的提升。然而由于腫瘤的復雜性和高度異質性，免疫細胞療法仍然面臨巨大的挑戰，很長一段時間內將無法替代現行的癌癥治療手段成為主流抗癌方案，尤其是對實體瘤的治療效果有限。

高效應、高安全性的下一代免疫細胞療法或許可借助于其他生物醫學工程技術的快速發展而研發成功，早日實現上市，這包括日新月異的基因編輯技術，體外誘導多能干細胞技術，合成生物學技術，細胞工程技術等。除研發和生產的挑戰外，昂貴的價格或許會成為免疫細胞治療方案廣泛應用的另一關鍵因素。

盡管免疫細胞療法在治療癌癥上取了令人矚目的變革性的成就，燃起了眾多科學家和患者對成功治愈癌癥的希望，但我們還需要清晰的看到，真正意義上的治愈癌癥還有很長的路要走?？拱┞?，道阻且長，行則將至，行而不輟，未來可期。

作者簡介

甘蔚，騰訊新聞知識官，英國牛津大學遺傳統計學研究員。

本文原載于《健康學人》，《知識分子》