細(xì)胞免疫療法，如CAR-T，一種使用表達(dá)靶向腫瘤抗原的基于抗體的嵌合抗原受體的T細(xì)胞的療法，是針對不同類型的血液惡性腫瘤以及實體癌的有效療法。
CAR-T(最初稱為T體)是指表達(dá)抗原特異性或基于抗體的嵌合受體的T細(xì)胞，具有抗體特異性和T細(xì)胞效應(yīng)子或調(diào)節(jié)功能，由Eshhar和他在以色列魏茨曼科學(xué)研究所的同事于20世紀(jì)80年代首次描述。
CAR結(jié)合了抗體的單鏈可變片段(scFv),驅(qū)動針對腫瘤抗原的特異性。一旦CAR-T結(jié)合腫瘤抗原，T細(xì)胞增殖和擴(kuò)增被激活，T細(xì)胞細(xì)胞毒性功能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
圖1嵌合抗原受體構(gòu)建體的結(jié)構(gòu)，顯示了第一代、第二代和第三代CAR結(jié)構(gòu)。第一代汽車只有一個激活域，第二代CAR有一個激活域和一個共刺激域，第三代CAR有一個激活域和兩個共刺激域。
最近的多項研究強(qiáng)調(diào)了在CAR-T細(xì)胞免疫療法中，分析T細(xì)胞亞群的功能和個體患者的T細(xì)胞譜之間的差異的重要性。
T細(xì)胞亞群的多個方面，包括：CD4+和CD8+細(xì)胞亞群和分化；記憶和效應(yīng)T細(xì)胞功能；細(xì)胞外T細(xì)胞標(biāo)記物；T細(xì)胞的遺傳、表觀遺傳和代謝信號通路。作用于CAR-T細(xì)胞免疫治療中，提供改善CAR-T免疫治療的前景。
T細(xì)胞在胸腺中成熟，表達(dá)TCR
(T細(xì)胞受體)，在其表面表達(dá)CD8蛋白，稱為CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞毒性)，在表面表達(dá)CD4蛋白的被稱為CD4+T細(xì)胞(輔助T細(xì)胞)。
CD4+細(xì)胞分化成不同的亞群:Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Treg(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)和Tfh(濾泡輔助性T細(xì)胞)，如圖2所示
。
圖2不同的CD4+t細(xì)胞亞群。不同的CD4+不同的細(xì)胞因子從初始T細(xì)胞產(chǎn)生亞群，每個CD4+亞群產(chǎn)生不同類型的白細(xì)胞介素。
Th17細(xì)胞參與炎癥應(yīng)答和抵御胞外病原微生物（尤其是在腸道、呼吸道黏膜）。Th17細(xì)胞的特征性轉(zhuǎn)錄因子為RORγt，分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和IL-26。Th17與多種自身免疫性疾病有關(guān)，如多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病，炎癥性腸病等。
Th22是一類參與皮膚免疫的輔助性T細(xì)胞，分泌IL-22、不產(chǎn)生IL-17，表達(dá)芳香烴受體（ARH）和CCR10。Th22與多種自身免疫性疾病有關(guān)，如包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、多發(fā)性硬化等。
Tfh（濾泡輔助性T細(xì)胞）輔助B細(xì)胞在生發(fā)中心的存活與增殖，促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化、抗體類別轉(zhuǎn)換和抗體親和力成熟。Tfh表達(dá)Bcl-6和CXCR5。
Treg（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）是一類可對免疫應(yīng)答進(jìn)行負(fù)調(diào)控的細(xì)胞，其最突出的功能是維持自身耐受和免疫穩(wěn)態(tài)。Treg根據(jù)起源可分為nTreg（自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）和iTreg（誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）。Treg表達(dá)CD25、Foxp3，低表達(dá)或不表達(dá)CD127。Treg的功能異常會導(dǎo)致多種自身免疫和炎性疾病。
CD8+細(xì)胞隨著分化，形成不同亞群，顯示在下圖3。
圖3
CD8的分化細(xì)胞亞群：TN幼稚T細(xì)胞,TSCM記憶T細(xì)胞,TCM中央記憶T細(xì)胞,TEM效應(yīng)記憶細(xì)胞,TEFF效應(yīng)T細(xì)胞。
TN細(xì)胞是指未經(jīng)分化的幼稚T細(xì)胞，通常是在胸腺內(nèi)產(chǎn)生的并且在進(jìn)入外周血液系統(tǒng)之前，這些細(xì)胞還不具備抗原特異性，尚未接受信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和增殖，無法進(jìn)行深刻的免疫反應(yīng)。TN細(xì)胞通常表達(dá)CD45RO的低水平，CD27
/ CD28。它們的關(guān)鍵作用是為后續(xù)的T細(xì)胞分化和進(jìn)化做好準(zhǔn)備。
Memory Stem
cells）”。TSCM細(xì)胞表現(xiàn)出中等至高強(qiáng)度的表面CD45RA和CD62L，同時也表達(dá)了干細(xì)胞標(biāo)記物CD34和CD133。TSCM細(xì)胞有著高度的自我更新和自我擴(kuò)增能力，以及良好的免疫記憶能力。它們可以在長時間內(nèi)維持著多能性，隨著身體的需要進(jìn)化為TCM、TEM、T
effector和TN細(xì)胞。
/ CCR7受體，是長期外周循環(huán)的T細(xì)胞記憶池，在淋巴結(jié)中發(fā)揮重要作用，能夠快速定位全身各處的免疫受體抗原（antigen
receptors）。
CAR-T療法是針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的非常有效的免疫療法，面臨的挑戰(zhàn)之一是如何設(shè)計T細(xì)胞，使其對Treg細(xì)胞具有抗性，并抑制抗腫瘤信號傳導(dǎo)，并增加T細(xì)胞效應(yīng)子和記憶功能，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
因此我們需要分析和研究個體患者的CD4/CD8比率及其亞群的T細(xì)胞譜，目的是改善效應(yīng)細(xì)胞和記憶功能，增加T細(xì)胞的持久性，以進(jìn)行有效的CAR-T細(xì)胞治療。
有多個途徑可以提高CAR-T細(xì)胞治療效果（如圖4），包括有：
圖4提高CAR-T細(xì)胞治療效果的不同潛在途徑
T細(xì)胞相對較少，因此需要使用CD4+
T細(xì)胞。
另外特別需要考慮的方面是，由于患者的T細(xì)胞譜與健康人的不同，并且在患者之間有所不同，這表明需要個體化的T細(xì)胞亞群譜和個體化的免疫治療來有效治療癌癥。
上文顯示了T細(xì)胞分化的復(fù)雜性。
由于CAR-T療法核心就是從從癌癥患者血液中提取出用于擴(kuò)增的T細(xì)胞，因此應(yīng)當(dāng)分析CD4/CD8的比率，以及記憶標(biāo)記物如CD45RA、CD45RO和其它標(biāo)記物如CD26、CD95、CCR-7和CD62L，以選擇不同比率的不同T細(xì)胞亞群，在臨床試驗中進(jìn)行研究，以獲得更有效和個性化的治療。
應(yīng)分析分選的CD4或CD8細(xì)胞群和T細(xì)胞亞群，它們具有特定的記憶或干細(xì)胞記憶標(biāo)記以及遺傳、表觀遺傳和代謝特征，并結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，用于調(diào)節(jié)CAR-T治療的療效。
只有這樣，才能在未來更有效地尋找并制備出臨床最佳CAR-T。
編輯：小果果，轉(zhuǎn)載請注明出處：http://www.448371.com/cells/myxb/35689.html
免責(zé)聲明：本站所轉(zhuǎn)載文章來源于其他平臺，主要目的在于分享行業(yè)相關(guān)知識，傳遞當(dāng)前最新資訊。圖片、文章版權(quán)均屬于原作者所有，如有侵權(quán)，請及時告知，我們會在24小時內(nèi)刪除相關(guān)信息。
說明：本站所發(fā)布的案例均摘錄于文獻(xiàn)，僅用于科普干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)相關(guān)知識，不作為醫(yī)療建議。
微信掃一掃 
支付寶掃一掃 