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編譯 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

在過去的十多年里，CAR-T細胞療法已經改變了腫瘤學領域，治療了以前無法治愈的血液類癌癥。盡管CAR-T療法因其在癌癥中的成功而聲名鵲起，但這種治療原理可以追溯到近30年前——使用T細胞治療艾滋病。雖然這些最初的嘗試在治療艾滋病方面沒有獲得成功，但證明了工程T細胞在免疫功能低下患者中的長期持久性。

2010年，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的 Carl June?教授率先將CAR-T細胞療法推進到人體臨床試驗，并成功“治愈”了多名白血病患者，他也因此被譽為“CAR-T之父”。2017年，FDA首次批準了CAR-T療法上市，如今，已有6款CAR-T療法獲得FDA批準用于治療白血病和淋巴瘤等血液類癌癥。CAR-T療法的成功應用，讓許多在等待骨髓配型中絕望的人重新燃起了希望，也標志著細胞治療時代的到來。

CAR-T療法，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，簡單來說，就是把病人的免疫T細胞在體外通過生物工程改造，使其識別腫瘤細胞表面的抗原，然后把這些細胞輸回病人體內，達到識別、殺死癌細胞的效果。科學家們也一直在努力將CAR-T療法應用于血液類癌癥以外的其他癌癥類型。

此外，來自臨床和臨床前的研究顯示，CAR-T療法除了用于治療癌癥，在自身免疫疾病、慢性感染、心臟病、衰老相關疾病等領域同樣充滿潛力。

近日，Carl June?教授等在 Nature 發表了題為：CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug 的文章。

這篇文章回顧了CAR-T療法背后的基本原理，腫瘤學目前面臨的挑戰，在非癌癥疾病中的初步研究結果，以及相關新興技術的討論，還強調了對CAR-T療法的特異性和安全性的關注，并概述了CAR-T療法超越癌癥的未來之路。

近年來，科學家們一直在努力將CAR-T療法應用于除血液類癌癥以外的癌癥類型，例如各種實體瘤。而一些早期研究結果顯示，CAR-T療法的下一個進展可能是在癌癥以外的領域，CAR-T療法可能在自身免疫病（系統性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡、多發性硬化、多發性硬化癥、1型糖尿病、哮喘）、纖維化疾病（心臟、肝臟、肺以及腎臟纖維化）、衰老相關疾病（肝臟纖維化、實體瘤、動脈粥樣硬化、自然衰老）、感染性疾病（艾滋病、乙肝、丙肝、肺結核）等領域有著廣泛應用潛力。

CAR-T療法的潛在治療領域

CAR-T細胞治療

CAR-T療法的基本原理是將T細胞的殺傷效力與抗體的特異性結合起來，從而實現精確地殺死患病細胞。單鏈可變片段（ScFv）賦予特異性，而細胞內信號域激活T細胞介導的細胞毒性。第一代CAR結構由CD4細胞外結構域與CD3ζ信號結構域結合組成，但這些結構缺乏效力，這推動了包括CD28或4-1BB等共刺激結構域的第二代CAR的發展，這提高了其效應功能和持久性，目前這些CAR-T細胞已被美國FDA批準用于治療白血病和淋巴瘤等血液類癌癥。對這些受體進行微調導致新一代的CAR消除抑制結構域，引入顯性負受體或突變共刺激結構域以提高療效。

CAR-T細胞的工程化設計

CAR-T細胞在傳統的癌癥治療藥物或方法失敗的情況下的成功，表明了細胞和基因治療是癌癥治療的新支柱。與傳統藥物/療法相比，CAR-T細胞具有許多獨有的特征。CAR的內在特異性是目前小分子藥物所無法比擬的。CAR-T細胞依靠T細胞的細胞毒性，利用這種高效的內源性途徑。作為一類活細胞藥物，它的額外好處是，即使單個CAR-T細胞也可以呈指數增長，從而殺死數百甚至數千個靶細胞。當靶細胞被清除后（抗原不再存在），CAR-T細胞仍可以存在并持續巡邏超過十年時間，從而防止疾病復發。而且，大量臨床數據證實了CAR-T細胞的可行性，目前全世界已有超過1.5萬人接受了CAR-T治療，還沒有看到任何患者中發生自體CAR-T細胞轉化為惡性細胞。

因此，利用CAR-T細胞的特異性、效力和臨床安全性來治療其他疾病，具有令人信服的可能性。

CAR-T療法面臨的挑戰

盡管CAR-T療法在血液類癌癥中的臨床療效顯著，但也可能會出現嚴重的臨床并發癥。短時間內高水平的CAR-T細胞擴增和靶細胞殺傷可導致細胞因子釋放綜合征（CRS），也就是所謂的細胞因子風暴。在嚴重的CRS病例中，患者可能會出現高燒、低血壓甚至多器官衰竭。另一個主要障礙是on-target、off tumour毒性，也就是CAR-T細胞靶向了腫瘤細胞以外的健康組織/細胞的目標抗原，當目標抗原存在于重要組織時，這可能導致嚴重的毒性甚至死亡。此外，為了促進工程化CAR-T細胞的植入和擴增，在給患者輸注之前要通過放化療進行了清髓處理，這一過程本身具有基因毒性，可能會增加患癌癥和其他疾病的風險。

除了上述潛在副作用和安全性風險之外，自體CAR-T細胞的制造是一項新興技術，設計和生產CAR-TT細胞并用于治療的成本很高。目前FDA已批準的CAR-T療法的治療費用在數十萬美元，因此，CAR-T療法還面臨著巨大的經濟障礙。與高成本相關的是CAR-T療法相對難以獲得，因為這種高度定制化的活細胞藥物需要專門的設備和專業知識，因此只有少數高水平的醫療中心才能進行CAR-T治療。

總的來說，這些挑戰意味著許多可能是CAR-T療法的最佳候選者的患者目前無法獲得治療。

CAR-T療法在實體瘤中的應用

實體瘤是最普遍的癌癥，在癌癥中占比超過90%，也是最大的未得到滿足的醫療需求。因此，靶向實體瘤的CAR-T細胞獲得了大量的科學和臨床關注。但迄今為止，實體瘤的CAR-T臨床試驗結果在很大程度上是令人失望的。

實體瘤對CAR-T療法提出了獨特的挑戰。與B細胞惡性腫瘤普遍存在腫瘤特異性抗原相反，實體瘤是高度異質性的，極少存在腫瘤特異性抗原。因此，在實體瘤的CAR-T治療中，通常將腫瘤中過度表達的抗原作為靶標，然而，這些抗原通常在健康組織中有著不可忽略的低水平表達，從而導致治療相關毒性作用。

此外，實體瘤的腫瘤微環境（TME）也是一大挑戰，其包括抵抗CAR-T細胞運輸和浸潤的物理屏障，以及抑制CAR-T細胞活性的免疫抑制環境。為了克服運輸和滲透的障礙，研究人員正在探索腫瘤內注射CAR-T細胞、使用多肽和納米顆粒疫苗增強CAR-T細胞數量，以及設計細胞因子驅動的CAR-T細胞擴增。針對TME的方法包括使用溶瘤病毒來調節TME的免疫抑制性質，以及使用CRISPR-Cas9和其他基因組編輯方法在體外強化CAR-T細胞等。

創新型平臺

不斷擴大的治療領域

CAR-T療法的臨床成功激發了人們對其在癌癥領域之外的想象力。理論上，CAR-T細胞將在以下情況下發揮作用：消除特定的細胞群具有治療效果；這些細胞群可以被特異性靶向。

這兩個前提雖然簡單，但卻是許多疾病的限制障礙。B細胞和漿細胞惡性腫瘤表明，這種方式是可能的，但確定其他癌癥的靶向抗原已被證明是非常困難的。最近新的臨床和臨床前研究顯示，CAR-T細胞可用于治療自身免疫疾病、慢性感染、心力衰竭和其他慢性疾病。

CAR-T細胞在實體瘤中面臨的許多挑戰，在非癌性環境中并不那么明顯。例如，腫瘤細胞負荷通常很大，需要大量CAR-T細胞輸注，這與高水平的細胞毒性、細胞因子風暴風險增加以及由于CAR-T細胞運輸的可能性增加而導致的on-target、off tumour毒性相關。相比之下，非癌癥疾病的靶細胞數量明顯較低，此外，在癌癥中，需要100%清除腫瘤細胞以防止復發，而在其他疾病中，部分清除病理細胞就具有治療效果。癌細胞經常攜帶高突變負擔，驅動基因組異質性，導致抗原逃逸，相比之下，大多數慢性疾病的突變負荷和遺傳異質性相對較低。腫瘤微環境（TME）對是CAR-T細胞來說是一個實質性物理屏障，而大多數非癌性病變組織容易被CAR-T細胞接近和進入。而且，TME的免疫抑制環境在大多數慢性疾病中也不存在。

工程化免疫細胞幫助清除病例細胞是可行的，而且很可能與內源性免疫系統發揮協同作用，因此，使用CAR-T細胞治療癌癥以外的疾病的想法是令人信服的。

與癌癥相比，CAR-T療法在其他類型的疾病中更具優勢

自身免疫疾病和炎癥性疾病

自體免疫疾病的CAR-T療法已經顯示出臨床療效。

2021年8月，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表的一項研究顯示【2】。一名患有難治性系統性紅斑狼瘡的20歲女性患者在接受CAR-T細胞治療后，病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用。

2022年9月，該團隊在?Nature Medicine?期刊發表論文【3】。報告了5名難治性系統性紅斑狼瘡患者（4名女性和1名男性，平均年齡22歲）經CAR-T細胞治療后，所有患者病情得到改善，在長達17個月的隨訪中未出現復發，并且均實現了無藥物緩解。

2023年2月，該團隊在《柳葉刀》（The Lancet）發表論文【4】，該團隊使用CAR-T細胞療法成功治療了一位患有嚴重的自身免疫疾病——抗合成酶抗體綜合征（Anti-synthetase Syndrome）的男性患者，在CAR-T細胞治療后6個月，該患者從自身免疫疾病中完全康復了，而且無需使用免疫抑制藥物。這是世界首個使用CAR-T細胞療法成功治療的抗合成酶抗體綜合征患者，也是繼系統性紅斑狼瘡后，第二種被CAR-T成功治療的自身免疫疾病。

2023年6月，《柳葉刀·神經病學》（The Lancet Neurology）發表的一項1b/2a期臨床試驗結果顯示【5】，基于mRNA的CAR-T細胞療法提供了更持久地減輕了自身免疫疾病重癥肌無力癥狀的潛力，并且耐受性良好，患者沒有出現明顯不良反應。

還有一些臨床前研究顯示CAR-T療法在治療哮喘、1型糖尿病等自身免疫疾病中具有潛在療效。此外，還可以通過將調節性T細胞（Treg）重新定位到感興趣的靶組織以消除炎癥細胞。Treg細胞沒有細胞毒性，而是提供旁分泌信號來抑制炎癥和自身免疫反應。Treg細胞的過繼轉移在系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主病（GvHD）、同種異體移植物移植、1型糖尿病和多發性硬化癥的小鼠模型中顯示出潛力。構建CAR-Treg細胞可以提高其特異性，降低系統性免疫抑制的風險。

心臟疾病

心臟損傷或炎癥會導致成纖維細胞過度產生纖維物質，這些纖維物質會使心肌硬化，損傷心臟功能，也就是所謂的心肌纖維化。心肌纖維化會導致許多嚴重疾病，包括心力衰竭、肝病和腎衰竭等等。

2022年1月，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員在?Science?期刊發表論文【6】，該研究開發了一種在體內生成的瞬時工程化CAR-T細胞療法，通過注射脂質納米顆粒（LNP）遞送的mRNA，重編程T細胞，使其識別心肌纖維化細胞，進而減少纖維化，恢復心力衰竭小鼠模型的心臟功能。

該方法類似于mRNA疫苗，僅需一次注射，就能在體內生成CAR-T細胞療法，有望解決目前CAR-T療法工藝復雜、周期長、價格高昂的難題。

該論文作者陣容強大，包括賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的 Jonathan Epstein、mRNA技術奠基人之一的?Drew Weissman，以及CAR-T之父?Carl June。

值得一提的是，2022年9月，上述研究團隊創立了生物技術公司——Capstan Therapeutics。該公司獲得了來自輝瑞、拜耳、諾華、禮來和BMS五大制藥公司的1.65億美元融資。該公司利用靶向LNP和mRNA技術，開發體內原位CAR療法，目標是治療癌癥、纖維化疾病、自身免疫疾病以及血液類遺傳病。

衰老相關疾病

多種應激源可導致細胞經歷不可逆轉的增殖停滯，稱為細胞衰老（cellular senescence）。在這種狀態下，細胞仍保持代謝活性并分泌一系列促炎和蛋白水解分子，稱為衰老相關分泌表型（SASP）。遺傳學和藥理學研究表明，特異性清除這些衰老細胞，在各種慢性疾病模型中是有益的。一些小分子藥物顯示出優先靶向清除衰老細胞的潛力，但它們在效果、特異性和副作用方面仍然不夠理想。由于其固有的特異性和效力，CAR-T細胞被認為是特異性清除衰老細胞的有吸引力的替代方案。

然而，識別衰老抗原并不容易，因為衰老細胞是出了名的高度異質性。值得一提的是，最近有研究顯示，GPNMB是內皮細胞的一個衰老抗原，開發靶向GPNMB的抗體，并將其作為疫苗，能夠改善小鼠衰老相關癥狀，還能延長其壽命，尤其是雄性小鼠【7】。因此，GPNMB可能是一個合適的治療衰老及衰老相關疾病的CAR-T療法的潛在靶點。

此前的研究表明，抗衰老藥物Senolytic可以增加小鼠的肌肉力量、健康和壽命，而Senolytic?CAR-T細胞可能也有類似效果。衰老對多種病理的貢獻表明，Senolytic ?CAR-T細胞可能對多種疾病具有廣泛適用性。

其他疾病

CAR-T細胞的首次臨床試驗就是用于治療艾滋病（2000年），但當時并未取得成功，而最近CAR-T療法在癌癥中的成功再次喚起了人們對CAR-T細胞治療艾滋病的興趣。除此之外，臨床前研究顯示，CAR-T在侵襲性肺曲霉病、乙肝、丙肝以及肺結核等傳染性疾病中具有治療潛力。

急性移植物抗宿主病（GvHD）是造血干細胞移植中可能出現的致命副作用。而靶向OX40（一種在急性GvHD中致病性T細胞中上調的蛋白）的工程化CAR-T細胞能夠保護小鼠免受急性GvHD，且同時防止白血病復發。

這些CAR-T療法在不同領域的眾多早期案例使人們樂觀地認為，CAR-T療法將會超越腫瘤學。

新興技術

CAR-T療法正在迅速發展并不斷融合新興技術。在首次CAR-T治療癌癥的臨床試驗后不久CRISPR基因編輯技術誕生，其強大的基因組編輯能力提高了基因工程T細胞的效力和持久性。基于CRISPR的CAR-T細胞療法已經進入臨床試驗，目前正在評估其安全性和有效性。最近開發的新型基因編輯技術，例如堿基編輯和先導編輯，能夠在不產生DNA雙鏈斷裂的情景下對CAR-T細胞進行基因編輯，具有更高的臨床安全性。

合成生物學的發展帶來的合成細胞電路為CAR-T療法提供了新的思路，這些工程策略可以提高CAR-T細胞的效力、降低毒性或實現對CAR的表達的可控調節。這些策略仍在微調中，但其在CAR-T療法中具有巨大潛力。

除了T細胞以外，其他免疫細胞也獲得許多關注，例如自然殺傷細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、B細胞，以及γδ T細胞，對它們進行工程化CAR改造，已顯示出臨床前治療潛力，而且可能具有降低GvHD和細胞因子風暴的潛在優勢。

靶向性mRNA遞送

mRNA疫苗在抗擊新冠疫情中顯示出了令人矚目的效果。雖然目前FDA批準的mRNA疫苗是非靶向性的，但目前已有多個臨床試驗在使用靶向性脂質納米顆粒（tLNP）特異性地將mRNA遞送到特定細胞，這是通過將靶向抗體偶聯到LNP表面來實現的。

目前已有多個研究團隊實現了將修飾的CAR mRNA遞送到T細胞。前文介紹了 Science?發表的一項研究【6】，使用tLNP封裝FAP-CAR-mRNA，通過靜脈注射將其遞送到小鼠T細胞，從而重編程T細胞，使其識別心肌纖維化細胞，進而減少纖維化，恢復心力衰竭小鼠模型的心臟功能。因此，單次注射LNP封裝的mRNA可以在體內產生功能性和治療性水平的CAR-T細胞。

與目前臨床上使用的體外改造CAR-T細胞的方法相比，tLNP介導的CAR-mRNA遞送具有明顯優勢，這種體內直接生成CAR-T細胞的方法將大大降低生產成本，并可實現快速生產和部署。此外，體內生成CAR-T細胞無需提前進行清髓處理，從而具有更好的安全性。基于mRNA的方法的另一個潛在優勢是T細胞的CAR表達是短暫性的，隨著遞送進去的mRNA的降解，CAR表達會隨之消失。對于癌癥而言，CAR-T細胞的持久存在是一個優勢，但在其他類型的疾病中，持久性反而可能成為一個不利因素，例如，在心臟纖維化的治療中，一次性消除部分纖維化心肌細胞就足以改善心臟功能，而長期抑制纖維化則會影響傷口修復等正常生理功能。

體外CAR-T療法和體內CAR-T療法的比較

其他技術平臺

目前有許多研究團隊正在嘗試開發通用現貨性CAR-T療法（同種異體CAR-T療法），這些療法依然依賴于體外工程化改造，但不使用患者自體T細胞，而是使用從健康供體或iPSC來源的細胞。在癌癥治療中使用同種異體CAR-T細胞具有巨大吸引力，能夠大幅降低成本、簡化生產流程、擴大患者治療范圍，目前已進入臨床試驗階段。

盡管同種異體CAR-T細胞有潛在優勢，但其需要對T細胞進行基因編輯改造以防止GvHD和同種異體CAR-T細胞的排斥反應。盡管同種異體CAR-T細胞的臨床應用尚處于早期階段，但與自體CAR-T細胞相比，其持續時間較短。這可能是由于宿主細胞的抵抗，也可能由于基因編輯改造導致這些T細胞具有內在缺陷。這些T細胞持久性的減弱可能對于那些不需要持久靶向的疾病具有吸引力。此外，這種設計基因編輯改造的CAR-T細胞的安全性值得額外關注。

CAR-T的未來之路

人們對CAR-T療法感興趣的一個主要原因是它在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤中的臨床成功。其在癌癥領域之外的大部分工作都處于發展的早期階段。隨著基礎工作的開展，將臨床注意事項納入前期工作是至關重要的。

發現抗原

設計CAR-T療法的一個關鍵瓶頸是確定可靶向的抗原。目前的方法包括對轉錄組學和其他組學的分析。在選擇靶標時，一個重要的考慮因素是正常組織上的抗原表達水平。在瞬時CAR-T細胞和合成基因電路結合的CAR-T細胞中，這可能會不那么嚴格。以無偏畸和高通量的方式識別感興趣疾病中的抗原的方法將對臨床管線的開發具有重大影響。

安全注意事項

細胞因子釋放綜合征（CRS）。CRS是CAR-T治療中最值得關注的臨床毒性之一。臨床應用前應仔細檢查CRS樣癥狀是否出現在新的疾病應用中。CAR-T治療系統性紅斑狼瘡的早期臨床試驗表明，在非癌癥疾病中，靶細胞負荷相對較低，CRS可能較輕，但還需要在更大規模的臨床試驗中進行進一步評估。在心臟衰竭的臨床前CAR-T治療中，小鼠沒有出現血清細胞因子增加，體重沒有變化，傷口愈合也沒有延遲。但在人類中，較高水平的纖維化的清除可能產生CRS樣癥狀。

清除生理細胞。消除健康細胞亞群，例如系統性紅斑狼瘡患者的B細胞，具有治療疾病的效果。然而，清除這些細胞的長期效果尚不清楚。系統性紅斑狼瘡的初步臨床結果表明，這種清除可能只是暫時的。隨著這些試驗的擴大，我們將了解是否存在長期并發癥。盡管慢性纖維化是病理性的，但是否存在消除活化成纖維細胞產生負面影響的情況仍有待觀察。衰老細胞在發育、傷口愈合和再生中發揮著重要生理作用，應評估senolytic CAR-T細胞對生理過程的影響，并優先選擇靶向病理性衰老細胞的抗原。從這個角度來看，瞬時CAR-T細胞特別具有吸引力，因為它不會產生這些潛在的長期安全性風險。

關鍵性問題

在癌癥以外的CAR-T細胞治療領域仍有許多問題未被探索，在未來幾年回答這些問題將是至關重要的。CAR-T細胞的治療指數仍然是一個重要的研究領域，因為輸注劑量是管理安全性問題的重要方法，特別是mRNA CAR-T細胞。在急性和慢性疾病的情況下，還應仔細檢查權衡瞬時CAR-T療法，這些疾病的最佳給藥時間是未知的，并且可能根據每種疾病的發病機制而變化。應該確定是否存在一個不可逆轉的時間點，在這個時間點后繼續治療可能不再有幫助，甚至可能有害。對于具有再生能力的組織，應確定清除病理細胞是否能使健康組織恢復活力。CAR-T細胞在非癌組織中的運輸也應該被進一步研究。局部遞送CAR-T細胞可能會產生更好的結果并減少潛在毒性。隨著該領域的發展，闡明CAR的內在和外在變量將是至關重要的。

前進的道路

在不斷創新開發CAR-T細胞新平臺的同時，研究人員在優化體外CAR-T細胞生產過程方面已經進行了許多努力。重要的考慮因素包括縮短細胞擴增時間、減少體外耗竭、調節CAR-T細胞體外代謝，并確保擴增的CAR-T細胞保留干細胞樣特性。由于這是一種活細胞藥物，生產過程對其療效至關重要。

對于上述情況，以及更多未考慮到的情況，CAR-T療法可能會有應用。由于鑒定抗原和構建CAR是復雜且資源密集的，因此首先在動物模型中使用遺傳策略可能是有用的，例如小鼠的OVA/OT-1系統，以提供在新環境中功能益處的概念證明。在治療驗證后，可以進行靶標特異性抗原的搜索。CAR-T細胞的設計應充分考慮細胞外和細胞內信號域，因為它們在療效中都起著重要作用。這些細胞產品應按照FDA的要求在小型和大型動物模型中進行安全性和有效性測試。一旦積累了足夠證據，就可以通過0期或1期臨床試驗就確定安全性，這是CAR-T細胞在癌癥中形成的一條途徑。0期試驗是測試小劑量CAR-T細胞注射到病變組織中，可能是確定CAR-T細胞是否具有預期藥理作用的有力方法。

隨著越來越多的CAR-T細胞產品用于治療實體瘤，以及長期隨訪數據變得豐富，在這十年中，我們將了解到很多東西。就像治療血液類癌癥的CAR-T療法的發展為實體瘤的應用鋪平了道路一樣，CAR-T在癌癥領域進步將為指導癌癥以外的轉化應用提供關鍵見解。增強CAR-T細胞治療癌癥的研究正在如火如荼地進行中，它們具有明顯的跨學科特征。此外，CAR-T細胞在癌癥中的開發、工程和臨床部署方面的許多創新將與多種非惡性疾病直接相關。

結論

盡管CAR-T療法最初是針對艾滋病開發的，但由于其在血液類癌癥中的成功而獲得了廣泛關注。如今，CAR-T療法有望治療更廣泛的疾病。CAR的設計和遞送方面的新興技術擴大了這一潛力。其理論應用廣泛，平臺功能強大。CAR-T療法有望治療自身免疫、慢性感染、纖維化和衰老，并可能促進健康衰老。

這種活細胞藥物的巨大潛力，才剛剛拉開序幕。

原文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06243-w

2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107725

3.?https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5

4.?https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00023-5

5. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00194-1

6. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594

7. https://www.nature.com/articles/s43587-021-00151-2

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