來源：干細胞者說
細胞名稱：調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory ?cell），簡稱Treg。Treg 細胞在免疫系統(tǒng)功能中扮演的是迷人又可愛的反派角色。
話說調(diào)節(jié)T細胞的發(fā)現(xiàn)，可追溯到1995年，彼時的日本生物學家坂口志文（Shimon Sakaguchi）教授發(fā)現(xiàn)成年小鼠的外周血中有一種特殊的 T細胞亞群——CD4+T 細胞亞群。若去除它，則會誘發(fā)小鼠自身免疫性疾病；若將其回輸，則阻止自身免疫性疾病的發(fā)生，因此命名為調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory cell，簡稱Treg?）。這就是調(diào)節(jié)性T細胞命名的由來。
Treg 細胞在免疫細胞中不可或缺，能抑制其它免疫細胞的免疫應(yīng)答，是自我耐受的主要控制者。那么，Treg 細胞到底什么呢？有什么特點？在臨床方面又有什么應(yīng)用前景呢？下面，我們一一道來。
Treg 細胞發(fā)現(xiàn)于1995年，能抑制其它免疫細胞的免疫應(yīng)答，是自我耐受的主要控制者。從鑒定標準來看，Treg 細胞是一群以表達Foxp3、CD25、CD4為細胞表型特征的T細胞亞群。
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Treg 細胞具有免疫抑制作用，能維持免疫系統(tǒng)對自身成分的耐受，使機體保持免疫穩(wěn)態(tài)。通常情況下，如果Treg 細胞缺失或者功能異常，會導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。
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一般這樣理解，Treg 細胞在免疫系統(tǒng)的主要功能是負責“喊停”。比如大家都熟知的效應(yīng)T細胞、B細胞和NK細胞等淋巴細胞，遇到外來病原體入侵，會產(chǎn)生免疫應(yīng)答，清除有害物質(zhì)從而保護機體免受攻擊。當這些細胞與有害物質(zhì)之間的戰(zhàn)爭結(jié)束后，T細胞亞群里的一種剎車細胞——Treg 細胞——就會發(fā)出攻擊停止信號，調(diào)節(jié)機體免疫穩(wěn)態(tài)和阻止自身免疫性疾病發(fā)生。一句話，Treg 細胞負責免疫系統(tǒng)的剎車，防止機體過度免疫反應(yīng)。
Treg 細胞屬于CD4+細胞的一部分。胸腺是Treg細胞發(fā)育的主要部位。同為CD4+T細胞大家庭的還有Th1、Th2、Tfh、Th17和Th22等亞群。常規(guī)輔助T細胞亞群介導(dǎo)免疫應(yīng)答，而Treg細胞抑制促炎效應(yīng)功能，限制過度免疫應(yīng)答。各亞群之間相互協(xié)調(diào)，共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，維持機體穩(wěn)態(tài)。
圖2. Treg 細胞和他兄弟們
根據(jù)發(fā)育來源，Treg細胞可分兩類：一類是天然產(chǎn)生的自然Treg（nTreg），主要在胸腺分化里發(fā)育而來，算是富二代。另一類是經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性Treg（iTreg），是由初始CD4+T細胞（Th0）經(jīng)抗原刺激后分化發(fā)育而來，算是白手起家，腫瘤微環(huán)境中的Treg主要就是指iTreg 細胞。nTreg 細胞主要包括CD4+Treg 細胞，而iTreg 包括Tr1 細胞、Th3 細胞和CD8+Treg 細胞等多種亞型。
從功能角度來看，可分為三種作用機制：
圖3. Tregs免疫抑制作用機制
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細胞因子抑制：Treg 細胞分泌抑制性細胞因子（如IL-10、IL-4及分泌型TGF-β）；
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細胞溶解抑制：Treg 細胞通過顆粒酶和穿孔素殺死效應(yīng)細胞；
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代謝破壞抑制：Treg 細胞與效應(yīng) T 細胞競爭消耗IL-2，降低靶細胞對IL-2 的反應(yīng)性從而抑制效應(yīng)T細胞增殖；Treg細胞產(chǎn)生胞外酶CD39和CD73促進腫瘤微環(huán)境（TME）中腺苷的產(chǎn)生起到抗增殖作用；
Treg細胞，腫瘤免疫的靶點
在腫瘤免疫過程中，Treg 細胞能通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Treg 細胞通過表達抑制因子（CTLA4、分泌IL-10和TGF-β）來抑制過度的免疫反應(yīng)，也可能促進腫瘤細胞免疫逃逸。Treg 細胞也可通過趨化因子向腫瘤微環(huán)境（TME）不斷浸潤，參與抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。?
圖4：腫瘤微環(huán)境中Treg 細胞的作用
Treg 細胞的高浸潤性與腫瘤的低存活率有關(guān)。在腫瘤治療中，如何去降低Treg 細胞的功能是重中之重。
Treg 細胞的高浸潤性與腫瘤的低存活率有關(guān)。在腫瘤治療中，如何去降低Treg 細胞的功能是重中之重。通常有兩個大的方向，一是Treg細胞耗竭策略。二是降低Treg細胞抑制功能。然而，Treg 細胞的降低，則又可能增加患者的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。因此，需要有選擇地損害腫瘤微環(huán)境（TME）中的Treg 細胞。
Treg 細胞腫瘤免疫治療，也是目前的一個研究熱點，有7個策略：
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3. 增強腫瘤內(nèi)Treg細胞對免疫檢查點阻斷劑敏感
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Treg 細胞，優(yōu)秀的免疫反應(yīng)剎車大師
目前，除了腫瘤免疫治療，研究的興趣主要還是治療自身免疫性疾病（比如1型糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病）。同時，Treg 細胞療法可能用于器官移植，移植物抗宿主病等。
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▉?自身免疫性疾病
自身免疫性疾病，是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。在臨床前和臨床試驗中，科學家一直努力探索Treg 細胞的治療潛力，以期實現(xiàn)對自身免疫性疾病治療的安全性和有效性。研究證實，Treg 細胞數(shù)量減少或功能缺陷影響機體的免疫狀態(tài)，引起自身免疫耐受紊亂，導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)生Treg 細胞數(shù)量改變和功能異常，參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展過程。調(diào)控 Treg 細胞，有望為自身免疫性疾病提供一種新的治療方案。
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1型糖尿病（T1D）是自身免疫性疾病，其特征是由于胰腺β細胞的破壞而導(dǎo)致胰島素絕對缺乏。研究表明，T1D患者中Treg細胞免疫抑制功能降低。在動物模型中，輸注擴增的抗原特異性Treg在阻斷和逆轉(zhuǎn)糖尿病方面顯示出有積極的結(jié)果。研究重點是用FoxP3基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的CD4+T細胞，將其轉(zhuǎn)化為Treg。目前，GentiBio和Abata等公司正在開發(fā)TCR-Treg細胞治療1型糖尿病。
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（二）炎癥性腸病
炎癥性腸病（IBD）是以胃腸道慢性炎癥為特征的疾病。研究表明，腸道微生物群和免疫反應(yīng)的不平衡在IBD中起重要作用。通常，Treg 細胞在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，而腸道炎癥與Treg細胞數(shù)量的減少無關(guān)。然而，Treg細胞活性不足的小鼠更容易發(fā)生腸道炎癥。在臨床試驗中，目前IBD細胞療法主要是自體Treg回輸治療，CAR-Treg細胞回輸還不多見。
▉?抗感染
利用Treg 細胞干預(yù)感染，無疑是最有效的策略之一。Treg 細胞不僅可以抑制免疫和預(yù)防感染，還可保持長期記憶。多種感染均與 Treg 細胞引起的免疫逃逸有關(guān)。在病毒（HIV、CMV、HCV、EBV、HSV等）、細菌（分枝桿菌、單核李斯特菌、幽門螺桿菌、百日咳鮑特郡等）、真菌（曲霉菌、念珠菌、組織胞漿菌等）、原生動物（瘧疾、利什曼原蟲、錐蟲等）的感染過程，均顯示 Treg 細胞通過不同途徑參與其中。
皮膚中駐留Treg 細胞維持皮膚免疫穩(wěn)態(tài)，參與調(diào)節(jié)皮膚中的多種重要過程，包括傷口愈合、毛囊再生和對皮膚共生菌的適應(yīng)性免疫耐受。
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研究發(fā)現(xiàn)，Treg 細胞的水平、表型和功能會影響銀屑病的發(fā)病。反之，銀屑病也會影響Treg 細胞的抑制功能，改變Treg 細胞和Th17 細胞的平衡，進一步加重銀屑病病情。調(diào)節(jié) Treg 細胞水平或功能，可作為治療銀屑病的一種潛在方法。對于皮肌炎/多發(fā)性肌炎，患者的Treg 細胞絕對數(shù)量低于健康對照組，并且與疾病活動度顯著相關(guān)。Treg 細胞還可直接觸發(fā)皮膚中的毛囊干細胞分化，從而促進毛發(fā)生長。也許Treg 細胞可能成為“脫發(fā)和禿頂人士”頭發(fā)再生的希望。
造血干細胞移植是治療造血系統(tǒng)腫瘤和血液疾病重要的手段。由于造血干細胞的來源往往為同種異體細胞，輸注的免疫細胞會對宿主發(fā)生免疫攻擊，移植物抗宿主病（GVGD）便發(fā)生了。Treg細胞治療也已成為GVHD研究的重要領(lǐng)域，主要集中于經(jīng)體外擴增的Treg細胞。首次臨床試驗顯示，Treg對改善急性GVHD癥狀影響不大，但顯著緩解了慢性GVHD的癥狀，并減少了免疫抑制劑的使用。現(xiàn)有的共識是低劑量的IL-2治療是安全的，并可以選擇性地擴增Treg細胞的數(shù)量，并在GVHD的治療和預(yù)防中表現(xiàn)出了一定的效果。研究表明，體外擴增的Treg細胞可能是預(yù)防GVHD的有效手段。
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器官移植能夠使臟器受損或功能障礙的病人獲得更好的預(yù)后和生存周期。由于移植器官的免疫原性，受體的免疫系統(tǒng)往往會發(fā)起針對供體器官的排斥和清除，破壞移植供體的結(jié)構(gòu)與機體的穩(wěn)態(tài)。Treg 細胞作為免疫負調(diào)控細胞，能夠廣泛地抑制先天免疫和適應(yīng)性免疫的過度活化。
CAR-T 技術(shù)的發(fā)展促進了利用 CAR-Treg 細胞治療移植免疫排斥的臨床試驗的展開。目前，CAR-Treg細胞療法在器官移植方面已經(jīng)得到較大發(fā)展。比如TX200，這是Sangamo Therapeutics公司擁有的CAR-Treg細胞產(chǎn)品，用于預(yù)防HLA-A2不匹配的活體腎移植中的免疫介導(dǎo)排斥反應(yīng)。TX200由自體Treg細胞組成，通過工程技術(shù)表達HLA-A2 CAR，TX200細胞將定位到移植物上，并在與HLA-A2抗原結(jié)合后激活。具有免疫抑制功能的CAR-Treg療法，可保護移植物免受免疫介導(dǎo)的排斥，并減少或消除對免疫抑制劑終身治療的需要。
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–05–
Treg細胞被稱為人體內(nèi)的“雙刃劍”。Treg細胞數(shù)量過低或功能減弱會引起免疫系統(tǒng)反應(yīng)過激，從而可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生；而數(shù)量過高或異常激活會抑制免疫反應(yīng)，則可能會引起腫瘤的發(fā)生。Treg細胞療法未來應(yīng)用的三個方向：腫瘤免疫治療、器官移植、自身免疫性疾病。
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在腫瘤免疫中，效應(yīng)免疫細胞和Treg 細胞猶如鳥之雙翼，惟有彼此平衡才能保持身體健康。如何合理解除Treg細胞在腫瘤微環(huán)境中的抑制作用，也是目前研究的一個熱點。Treg 細胞可能更像是一個剎車；
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在正常情況下，Treg 細胞可以把過度免疫反應(yīng)或炎癥反應(yīng)剎車，不至于失控。
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在腫瘤微環(huán)境中，Treg 細胞把原本就已岌岌可危的抗腫瘤免疫也剎車了。
在自身免疫性疾病方面（比如I型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸炎性疾病），Treg 細胞療法已在動物模型中嶄露頭角。到目前為止，在器官移植排斥反應(yīng)、GVHD等疾病領(lǐng)域，使用Treg細胞治療的早期臨床試驗結(jié)果顯示是非常有前景的。
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