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補體（Complement），因協助抗體清除病原體而得名，是一組存在于血漿中的蛋白質，約20余種^{[1, 2]}。

補體主要來源于肝臟或某些細胞膜蛋白，是固有免疫中的一類可溶性模式識別分子，具有多種效應功能，是機體免疫系統中清除外來病原體或變異的自身細胞的第一道防線^[3]。

補體可以通過三種不同的途徑被激活；經典、凝集素和旁路途徑。這三種途徑中的每一種都會導致C3轉化酶的產生，這些轉化酶將C3裂解成C3a和C3b，然后可以參與形成不同的復合物。最終，補體級聯導致C5的激活，啟動C5b-7復合物的形成，最終形成膜攻擊復合物（MAC），導致細胞裂解^[4]。補體激活可以介導微生物的去除和異常的自身細胞（如凋亡細胞）的清除。補體調節因子，比如CD46和CD55，控制自發激活的補體級聯反應，如果打破這種微妙平衡，都可能導致組織損傷和自身免疫性疾病^[5]。

在人體健康狀態下，補體處于低水平的旁路途徑激活狀態來監視病原體。一旦身體里面的細胞出現凋亡，補體的三個激活途徑同時啟動，形成膜攻擊復合物，以達到快速清除凋亡細胞的效果。在感染期間，補體激活會導致炎癥、調理、吞噬和清除病原體，并最終導致適應性免疫反應的激活。調理作用為補體的功能之一，即C3b大量沉積和覆蓋在病原體或靶細胞的表面，有利于表達C3b抗體的吞噬細胞借助配體-受體的結合，從而增強吞噬細胞對覆蓋有C3b分子的病原體或靶細胞對吞噬和清除。補體的功能低下和過度刺激都可能對宿主有害，并與多種疾病的易感性增加有關，包括自身免疫、慢性炎癥、血栓性微血管病、移植排斥和癌癥。

間充質干細胞（MSC）廣泛存在于人體中，和免疫系統有非常密切的互動作用。大部分的研究集中于MSC和免疫T細胞、B細胞和NK細胞的相互作用，目前極少有MSC和補體相互作用的研究文章。這也從一個側面反映了補體研究領域偏冷門。

一，MSC抑制補體的激活

MSC表達可溶性因子H、補體調節蛋白CD46、CD55和CD59，使MSC能夠在一定程度上抑制補體系統的激活^[6-9]。如果將因子H涂抹吸附在MSC表面，可以減少補體激活形成的膜攻擊復合物（MAC）的攻擊^{[8, 10]}。

MSC不僅通過產生因子H來抑制補體激活，而且炎癥細胞因子TNF-α和干擾素-γ（IFN-γ）以劑量和時間依賴的方式增加了MSC分泌H因子的量；前列腺素E2（PGE2）合成抑制劑和IDO抑制劑則抑制了MSC的H因子的分泌^[6]。

在真菌性或酵母性腹膜炎中，間皮組織出現Crry、CD55和CD59等膜補體調節因子的強表達，給予腹膜局部注射脂肪MSC會阻止補體激活產物的沉積以抑制腹膜炎癥，改善腹膜損傷^[11]。補體激活復合物C5b-9能激活中性粒細胞產生白細胞介素-17（IL-17），而細胞實驗發現MSC外泌體可以抑制補體C5b-9對中性粒細胞的激活，從而限制了炎癥的加重和惡化^[12]。

有意思的是，MSC靜脈注射治療短暫性局灶性腦缺血小鼠后，小鼠大腦和血液中的補體C3的含量減少，這提示了MSC抑制了補體C3的激活^[13]。

有國外研究顯示靜脈輸注MSC后檢測到的輕度炎癥，很可能與補體激活有關^[14]。本人覺得更靜脈輸注MSC后檢測到的輕度炎癥，更可能是這個團隊生產制備的MSC注射液里面的雜質引起的補體激活，因為MSC已經被證實可以治療肺炎、腎炎和肝炎等炎癥。不要太盲目迷信國外的MSC細胞質量，請看《您是否還在迷信國外的干細胞質量？》。

二，補體對MSC的影響

MSC在與血液接觸時，補體蛋白C3b/iC3b會沉積在MSC上，從而增強了單核細胞對MSC的吞噬作用，約80%的MSC是被C3介導的單核細胞所吞噬^[15]。添加C3抑制劑則減少了MSC表面上的C3b/iC3b沉積，從而減少了激活的補體對MSC的損傷^{[15, 16]}。

盡管MSC表達3種已知的補體調節因子，但MSC與血清接觸后，活化的補體殺傷功能超過了這些調節因子的保護，補體激活途徑都參與了膜攻擊復合物的產生，從而直接損傷MSC，導致出現MSC的細胞毒性和功能障礙^[17]。但是，目前用于培養MSC的血清，都經過了補體滅活處理，所以在MSC的培養過程中，不用擔心補體對MSC的細胞毒性。

Katarina Le Blanc教授領銜的瑞典卡羅林斯卡大學醫院的MSC團隊發現自己培養的MSC很低表達補體調節蛋白CD46)、CD55和CD59^[16]。但是美國北卡的維克森林醫學院一團隊卻發現CD46)?、CD55和CD59在MSC的表達量并不低，CD59的表達量還達到了50%^[7]。而且，利用基因編輯的方式，改造MSC過表達US2蛋白，從而促進MSC高表達CD59、CD55、CD46，直接使得補體激活對MSC的細胞毒性損傷下降59%^[7]。

不同團隊培養的MSC，其分泌抑制補體激活的蛋白小分子不同，導致了MSC在體內存活的時間不同，進而影響到了MSC的治療功效。這也可能部分地解釋了瑞典卡羅林斯卡大學醫院的MSC團隊在MSC臨床研究領域，總是難于獲得積極的顯著陽性治療結果，即MSC的培養出現了某些問題。

補體不僅可以損傷MSC，還有實驗發現補體C1q通過兩種方式介導MSC的遷移：直接作為化學趨化劑，和通過增強MSC對SDF-1的趨化反應^[18]。補體C3a和C5a也是MSC的化學趨化劑，而且都引起了持續的信號分子ERK1/2和Akt的磷酸化^[19]。

綜上所述，目前沒有強的實驗證據證明MSC進入人體后會激活補體系統。大量的臨床應用證明MSC治療不會引起炎癥，反而是MSC治療多種炎癥。另外，MSC進入人體后，不管是自體MSC還是異體MSC，都要被人體所清除。那么，補體的激活很可能也是人體清除MSC的其中一個機制，或者補體協助針對MSC細胞的抗體加速MSC的清除。關于MSC被人體所清除掉的詳細論述，有一定專業基礎的人士，請看前期的公眾號文章《需要深度思考幾個關于干細胞對免疫系統的作用問題》和《蠟燭式干細胞：燃燒自己，照亮別人》。

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