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腫瘤免疫療法作為第四代腫瘤治療技術，成功彌補了傳統三大療法的缺陷。晚期癌癥往往被稱為“絕癥”，無藥可治，腫瘤免疫療法的出現，給晚期癌癥治愈帶來了可能。

傳統療法，如手術、放療、化療，通過物理手段或化學手段，直接殺傷腫瘤，在給腫瘤降低負荷的同時，也給正常組織帶來不可忽視的損害。腫瘤免疫療法有別于傳統療法，不直接針對腫瘤，而是通過調節人體免疫抗腫瘤功能，從而殺滅腫瘤細胞。

國際權威期刊《免疫學》刊載了一篇綜述，詳細闡述了腫瘤免疫循環的機制，揭秘抗腫瘤免疫療法如何殺滅腫瘤的。

腫瘤免疫循環

眾所周知，我們的免疫系統是對抗腫瘤的最好藥物。我們人體每天都會產生大約3000個腫瘤細胞，但在大多數人身上腫瘤細胞并未生成真正的腫瘤。原因是機體免疫系統及時發現清除腫瘤細胞

那么，免疫系統具體是如何工作的呢？科學家提出了“腫瘤免疫循環”的理論。

腫瘤免疫循環

為了使抗腫瘤免疫反應有效殺死腫瘤細胞，免疫系統啟動一系列逐步事件，并循環迭代擴大，從而剿滅腫瘤。

第一步，由腫瘤發生產生的新抗原被樹突狀細胞（DC）釋放并捕獲以進行處理,（步驟1）。為了使此步驟產生抗腫瘤T細胞反應，必須伴隨著指定免疫的信號，以避免誘導對腫瘤抗原的外周耐受性。這種免疫原性信號可能包括促炎細胞因子和垂死腫瘤細胞或腸道生物群釋放因子。

接下來，DC細胞將MHCⅠ和MHCⅡ分子上捕獲的抗原呈遞給T細胞（步驟2），導致針對腫瘤特意惡性抗原的效應T細胞反應（步驟3）的啟動和激活。免疫反應的性質在此階段確定，代表T效應細胞與T調節細胞比例的關鍵平衡是最終結果的關鍵。

最后，活化的效應T細胞通向（步驟4）并浸潤腫瘤微環境（步驟5），通過其T細胞受體（TCR）特異性識別并結合到腫瘤細胞（步驟6），并殺死靶腫瘤細胞（步驟7）。

殺死腫瘤細胞會釋放額外的腫瘤相關抗原（再次步驟1），以增加循環后續抗腫瘤免疫反應的廣度和深度。

腫瘤患者腫瘤免疫循環受抑制

在腫瘤患者中，腫瘤免疫循環不能發揮最佳作用。

可能的原因有：腫瘤抗原無法檢測到；DC細胞和T細胞可能將抗原視為自身而不是外來抗原，從而產生T調節細胞反應而不是效應反應；T細胞可能無法正確歸巢于腫瘤組織，可能被抑制浸潤腫瘤，或者腫瘤微環境中的因素抑制效應細胞的功能等。

腫瘤免疫療法的目標是啟動或重新啟動腫瘤免疫的自我維持循環，使其能夠放大和傳播，且不會產生不受限制的自身免疫性疾病炎癥反應。

圍繞著腫瘤免疫循環7個步驟，腫瘤免疫療法需要克服腫瘤免疫循環負反饋機制，從而重新激活抗腫瘤免疫。當前涌現了腫瘤治療疫苗、免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞治療等多種免疫療法。

可能改善腫瘤免疫循環的療法

DC癌癥疫苗

DC細胞(dendritic cells，DCs)，也稱樹突狀細胞，1973年，科學家首次從脾臟中分離出來。隨著對DC生物學知識及其免疫應答機制的深入研究，DC疫苗的發展越來越迅速。

研究表明，腫瘤表達的抗原(包括腫瘤特異性抗原) 可以負載在DC上，在體外觸發免疫反應。近20多年來，DC作為抗腫瘤疫苗對各類種腫瘤(如乳腺癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌、腎細胞癌、惡性黑色素瘤、結直腸癌和非小細胞肺癌) 進行了臨床試驗，相關研究表明，載有抗原的DC疫苗是治療腫瘤安全且有前景的療法。

DC疫苗制備簡略過程

DC與腫瘤的發生、發展有著密切關系，大部分實體瘤內浸潤的DC數量多則患者預后好，有效的抗腫瘤免疫反應的核心是產生以CD8+ T細胞為主體的細胞免疫應答，這也是DC作為免疫治療手段的基礎。

美國杜克大學遺傳和細胞治療學中心的研究主任埃利-吉爾波瓦說過：“DC是激發機體免疫系統激發抵御癌癥侵襲最有效的途徑之一。”“DC作為高度專職化的主要抗原遞呈細胞，在誘導針對相關抗原的高效、特異性T細胞免疫應答中起到關鍵作用。”

在腫瘤免疫中，DC不能直接殺傷腫瘤細胞，但能通過識別腫瘤細胞特異性抗原，將其信號呈遞給具殺傷效應的T細胞來達到監測、殺滅腫瘤的功能。

通過大量體外活化培養負載腫瘤抗原的DC細胞，包括HER2和MUC1等典型的腫瘤抗原，當細胞數量達到一定數量后回輸給病人，可誘導機體產生強烈的抗腫瘤免疫反應。

DC細胞抗腫瘤的路徑機制

1.抽取外周血——分離單個核細胞，體外誘導DC細胞——DC細胞負載腫瘤抗原，通過靜脈回輸給病人或經皮下注射——經腫瘤抗原負載DC能刺激自體T細胞——產生強烈的抗腫瘤免疫應答。

2.抽取外周血——分離單個核細胞，體外誘導DC細胞——DC細胞負載腫瘤抗原并與自體的淋巴細胞混合，刺激自體T細胞產生細胞毒性T淋巴細胞——將這些細胞毒性T淋巴細胞，通過皮下注射回輸給病人——直接殺傷腫瘤細胞。

將在體外致敏外周血分離培養的DC細胞，使所結合的多種腫瘤特異性抗原遞呈給DC細胞，可激活輔助性的CD4+T淋巴細胞，形成特異性抗原記憶T細胞和特異性CD8+T淋巴細胞，有效監控和清除腫瘤發生早期癌變的細胞，從而在最初期抑制腫瘤的發生。

DC細胞疫苗在操作上具有很大的靈活性，包括DC細胞的來源、分離方法、抗原引入方法、延長存活時間、提高活性等各個方面都有許多不同的操作方法，每種方法都各有優勢，因此可以通過不同的優化、組合衍化出多種治療方法，從而適應于不同條件的患者。

大量研究顯示DC疫苗安全，易于操作，對于一系列類型的腫瘤均有免疫抑制作用，并在腫瘤的免疫治療取得了令人鼓舞的初步結果，有望為大多數腫瘤患者的臨床治療帶來新的希望。

過繼性細胞療法

過繼性免疫細胞治療技術是通過采集人體自身免疫細胞，經過體外培養，使其數量擴增成千倍增多，靶向性殺傷功能增強，然后再回輸到患者體內，從而來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞。

過繼性細胞免疫治療分類

過繼免疫細胞治療主要包括非特異性療法LAK、CIK、DC、NK 和特異性TCR、CAR。（非特異性是指沒有明確的免疫細胞靶點，是從整體上提高人體免疫力而達到緩解腫瘤癥狀，特異性治療具有明確的靶點和機制，能通過激活或者抑制明確靶點來實現免疫系統對腫瘤的免疫激活）。

過繼性細胞療法可繞過腫瘤疫苗的接種，通過輸入大量修飾的免疫細胞來克服免疫抑制，推動腫瘤免疫循環的啟動，增強刺激性免疫因子的積累，并促進循環的最終自我傳播。

非特異性細胞治療

CIK細胞（細胞因子誘導的殺傷細胞）

是將人體外周靜脈血單個核細胞在體外用多種細胞因子共同培養而獲得的一群異質性細胞，其中CD3+和CD56+雙陽性細胞為其主要效應細胞，兼具T細胞特異性殺腫瘤和NK細胞非MHC限制性殺瘤的特點。目前CIK細胞主要用于手術后、放化療后微小殘留病灶的清除及調節患者免疫能力。

樹突細胞疫苗療法

樹突細胞是已知體內功能最強、能活化靜息T細胞的專職抗原提呈細胞，相當于是免疫系統的司令部，它能夠識別癌細胞，并將癌細胞的抗原呈遞給T淋巴細胞，使數量龐大的淋巴細胞能夠識別癌細胞，命令更多的淋巴細胞去攻擊帶有相應抗原的癌細胞。因此，通過大量體外活化培養負載腫瘤抗原的樹突細胞，當細胞數量達到一定數量后回輸給病人，可誘導機體產生強烈的抗腫瘤免疫反應。

a?βT細胞療法

a?βT細胞是細胞毒性T細胞的一種，成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后，分化為效應細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細胞，如移植細胞、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等。T細胞的殺傷力較強，可反復殺傷靶細胞。a?βT細胞活化后，是對癌細胞攻擊力最強的一種免疫細胞，廣泛適用于各種早期癌癥。

γ?ΔT細胞療法

γ?ΔT細胞是細胞毒性T細胞的另一個類型，是攻擊癌細胞的另一個主要力量，成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后，分化為效應細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細胞，如移植細胞、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等。γ?ΔT細胞用于以肺癌和多發性骨髓瘤為首的各種各樣的癌癥。日本大學醫院進行了臨床研究，成果作為論文已經發表在國際期刊，是一種值得期待的治療方法。

NK細胞療法

NK細胞就是我們熟知的自然殺傷細胞，在身體里巡邏，是最早發現和攻擊癌細胞和病毒感染細胞的免疫細胞。占血液中的淋巴細胞的10～20%，是殺傷能力極強的免疫細胞。

在非特異性免疫細胞療法中，不斷涌現出新的療法，但可以歸為兩類：

一、樹突細胞療法（增強抗原呈遞，解除免疫抑制）

二、淋巴細胞–效應細胞療法（增加免疫細胞數量，增強殺傷力）：

· αβT細胞療法

· γδT細胞療法

· NK細胞療法

然而，由于癌細胞的性質對于每個患者而言完全不同，因此沒有一種方法適用于任何患者。無論治療年齡如何，都必須根據患者的病情使用最佳免疫療法。在治療前徹底檢查患者的免疫細胞和癌細胞的狀況，可以提供更加個性化治療（精準醫學=精制醫學）如：

· 癌癥突變抗原（neoantigen）分析測試

· 免疫功能測試

· HLA測試

· 免疫組織化學染色

· 腫瘤內浸潤淋巴細胞試驗

· 腫瘤細胞PD-L1表達分析試驗

· 微衛星不穩定性試驗

特異性細胞治療

相比傳統的非特異性細胞治療，當前已獲得國際認可的是特異性細胞治療，主要有TCR 與CAR-T 細胞治療兩種。這兩種治療技術均用到基因工程技術，即通過基因工程技術將腫瘤特定抗原的受體導入到T細胞表面，使得改造后的T細胞具有識別腫瘤細胞能力。

TCR 療法

TCR 療法是將患者體內的普通T細胞分離出來，利用基因工程技術引入新的基因，使轉基因T細胞表達能夠識別癌細胞的TCR，回輸到患者體內從而殺死腫瘤細胞的治療方法。

TCR是T 細胞表面的特異性受體，與CD3 結合形成TCR-CD3 復合物，通過識別并結合MHC呈遞的抗原從而激活T 細胞，促進T 細胞的分裂與分化。TCR的作用機制是向普通T 細胞中引入新的基因，使得新的T細胞能夠表達TCR從而有效識別腫瘤細胞，引導T 細胞殺死腫瘤細胞。

TCR 細胞治療的優點是可以獲得各類腫瘤抗原特異性受體從而治療各種腫瘤，缺點是會攻擊帶有與腫瘤相同抗原的正常細胞，并且插入的TCR與體內MHC特異性結合難度大，導致實際腫瘤特異性結合能力不強，在臨床應用中還需要進一步改進。

CAR-T治療

CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞，是近兩年涌現出的“治愈性”抗癌療法。目前，已被FDA批準的兩種CAR T細胞療法Yescarta和Kymriah分別用于治療白血病和淋巴瘤。這些治療方法已經證實可以誘發的顯著反應 – 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應持續數月甚至數年。

這種療法從患者體內分離出免疫T細胞，并在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，這些改造之后的細胞在實驗室中經過大量擴增，再被輸注回患者體內。在那里，它們就像是一支裝備了最新武器，訓練有素的軍隊，對癌細胞展開無情的攻擊。

免疫檢查點阻斷療法

免疫檢查點阻斷療法

CTLA4

CTLA4主要通過調節CD4+ 輔助T細胞的激活和增加調節性T細胞（Tregs）來調節T細胞激活，從而導致一種腫瘤免疫抑制表型。因此，靶向和抵抗CTLA-4是一種抗腫瘤免疫方法。

已有研究表明CTLA-4阻斷可以增強抗腫瘤免疫反應，CTLA-4阻斷并沒有引起實質性的自身免疫。對晚期黑色素瘤患者的臨床試驗結果表明，沒有其他治療方案的情況下可以延長患者的生存率，ipilimumab與長期生存效果有關。

2011年，FDA批準了ipilimumab用于治療無法手術切除或轉移性黑色素瘤患者。目前，正積極推進多個腫瘤類型的廣泛探索，雙免疫療法在肺癌、肝癌、胸膜間皮瘤等多種癌種上研究與應用。

PD-1/PD-L1

程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）在活化T細胞，B細胞，自然殺傷細胞和髓系細胞上表達。PD-1與腫瘤細胞表達的受體PD-L1和PD-L2結合，可以減少免疫應答，從而導致腫瘤免疫逃避。PD-1/PD-L1抗體可以阻斷PD-1/PD-L1通路，從而恢復T細胞的抗腫瘤功能。

臨床試驗表明PD-1抗體在多種腫瘤類型中具有較強的抗腫瘤活性和較低的免疫毒性，但免疫毒性的發生率高于CTLA-4阻斷治療。

目前，已經有了基于PD-L1抗體的治療方法，可應用于黑色素瘤、非小細胞肺癌，肝癌、腸癌、胃癌等多個癌種，成為一線療法。

據目前的臨床統計數據表明，免疫檢查點抑制劑單藥治療的有效率大概在20%左右。要想達到治愈的目標，還有很長一段路需要探索。

結語

了解腫瘤免疫循環，可以更好利用機體對腫瘤的免疫反應做出相應策略，以實現持久的反應和更安全地根除患者的腫瘤。事實上，隨著免疫循環的每一次周轉，不僅會發生免疫刺激因子的積累，加強正在進行的抗腫瘤應答；還通過促進抗原的擴散來刺激新的抗腫瘤免疫應答的產生。因此，免疫療法一旦起了反應，往往有長尾效應。

當前，免疫療法成為熱門方向，多種療法獲批在臨床上使用。目前，研究人員也不斷拓展免疫治療的適應人群，通過與其他治療手段相結合，進一步提升免疫治療的效果，造福更多腫瘤患者。

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