NK細(xì)胞（免疫細(xì)胞）：讀懂這篇文章，你就是半個NK細(xì)胞專家

自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK細(xì)胞?)，是除 T細(xì)胞、B細(xì)胞之外的第三大類淋巴細(xì)胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，甚至參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。

NK細(xì)胞來源于骨髓造血干細(xì)胞，屬于先天免疫系統(tǒng)的核心細(xì)胞，約占血液中所有免疫細(xì)胞數(shù)量的15%；主要分布于外周血、肝臟和脾臟。在人體內(nèi)NK細(xì)胞主要特征為CD3?CD56+淋巴細(xì)胞群。

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NK細(xì)胞發(fā)育和分布

NK細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)由CD34+造血祖細(xì)胞（HPC）發(fā)育而來，是一個連續(xù)的過程，共同淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞（CLPs）逐漸下調(diào)CD34，上調(diào)CD56，促使NK細(xì)胞分化與成熟。在小鼠中，共同淋巴樣祖細(xì)胞（Common lymphoid progenitor, CLP）產(chǎn)生共同ILC前體（Common ILC precursor, CILCP）。而CILCP可產(chǎn)生NK細(xì)胞、輔助樣ILCs。

從CILCPs開始，NK細(xì)胞發(fā)育至少包括五個階段：NKP→rNKP→CD27+CD11b?NK→CD27+CD11b+NK→CD27?CD11b+NK。? ?

在人類中，一個接近CLPs的多能祖細(xì)胞能夠產(chǎn)生ILCs的所有亞群。從CLP發(fā)展出ILC限制的CILCP，進(jìn)而產(chǎn)生NK限制的NKP。NKs的特征是CD122的表達(dá)以及CD34和CD127的丟失。T-bet和Eomes的表達(dá)是進(jìn)一步分化為功能性NK細(xì)胞所必需的。

CD56的表達(dá)可以分兩個NK細(xì)胞亞群，CD56dim和CD56bright，其中CD56-NK細(xì)胞具有抗腫瘤細(xì)胞毒性，并且兩個亞群都能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子。

兩種活化表面受體NKp46和NKp80在兩種NK細(xì)胞亞群中均有表達(dá)。CD56brightNK細(xì)胞通過獲得CD16、PEN5和CD57的表達(dá)而分化為CD56dim NK細(xì)胞。

NK細(xì)胞存在于大多數(shù)器官（骨髓、肺、淋巴結(jié)、外周血、脾臟和肝臟）。研究顯示，NK細(xì)胞也存在許多其他器官中，如腸、皮膚、膀胱、扁桃體、子宮、胸腺、腎臟、胰腺、脂肪組織，甚至在小鼠大腦中。

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NK細(xì)胞生物學(xué)功能

NK細(xì)胞大多數(shù)具有抗腫瘤細(xì)胞毒性。它們可產(chǎn)生大量分子（穿孔素、顆粒酶、人體顆粒溶素）的溶解顆粒，這些分子可誘導(dǎo)應(yīng)激細(xì)胞的細(xì)胞死亡。

NK細(xì)胞亦表達(dá)多種腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，如FASL和TRAIL，分別與相應(yīng)的受體FAS或TRAILR結(jié)合誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

此外，NK細(xì)胞產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子（IFN-γ、TNFα、IL-10）、生長因子（GM-CSF）和趨化因子（CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）。

NK細(xì)胞可以通過與DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞相互作用來形成免疫反應(yīng)。

細(xì)胞表面抑制性和激活受體之間的動態(tài)平衡保證了NK細(xì)胞效應(yīng)功能的調(diào)節(jié)。這些抑制性受體，可識別各種形式的主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC-I）分子。因此，靶細(xì)胞上MHC-I分子的減少或缺失可降低源于NK細(xì)胞的抑制性信號的強(qiáng)度，因此促進(jìn)NK細(xì)胞的激活。激活性受體和天然細(xì)胞毒性受體的參與也會導(dǎo)致NK細(xì)胞的激活。

K細(xì)胞還可介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），同時也是目前熱門抗體藥物發(fā)揮臨床效果的重要作用機(jī)制。

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基于NK細(xì)胞的治療策略

依據(jù)NK細(xì)胞的抗腫瘤特性，目前已經(jīng)開發(fā)了幾種治療策略。

細(xì)胞因子：IL-2和IL-15，可提高機(jī)體內(nèi)NK細(xì)胞活性，但潛在的惡化免疫反應(yīng)是一個安全問題。

活化的NK細(xì)胞：將健康捐贈者的NK細(xì)胞在體外以IL-2和IL-15刺激后，再輸住到癌癥患者的血液中。

基因工程化NK細(xì)胞：CAR-NK細(xì)胞轉(zhuǎn)基因表達(dá)抗B細(xì)胞惡性腫瘤的抗CD19或抗CD20受體，IL-2和IL-15增強(qiáng)NK細(xì)胞存活，或NKG2D提高腫瘤識別和溶解等不同治療策略均正在臨床試驗(yàn)進(jìn)行中。

單克隆抗體：針對腫瘤相關(guān)抗原的治療性抗體，如分別識別CD20和EGF受體的利妥昔單抗或西妥昔單抗，可通過NK細(xì)胞誘導(dǎo)ADCC。針對抑制分子的抗體，如識別NKG2A的單抗，可增強(qiáng)NK細(xì)胞的反應(yīng)。調(diào)控NK細(xì)胞檢查點(diǎn)的大分子藥物亦正在開發(fā)中。

NK細(xì)胞銜接器：靶向腫瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗體將腫瘤細(xì)胞和NK細(xì)胞結(jié)合在一起，從而觸發(fā)毒殺腫瘤細(xì)胞機(jī)制和促進(jìn)NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。

作為抗癌的第一道防線，NK細(xì)胞已經(jīng)成為免疫治療臨床試驗(yàn)中重要的一環(huán)。

早在公元2000年，研究就已經(jīng)證實(shí)小鼠癌癥的發(fā)生和NK細(xì)胞自身的缺陷有關(guān)。

隨著NK細(xì)胞在抗腫瘤方面的探索愈發(fā)深入，越來越多的臨床研究者希望了解NK細(xì)胞是如何對抗腫瘤的。

當(dāng)然，由于NK細(xì)胞抗癌的普遍性，所以近年來NK細(xì)胞用于治療癌癥的種類也愈發(fā)多樣化。這也使得NK細(xì)胞療法很可能會像PD-1/PD-L1抑制劑一樣，在未來成為廣譜抗癌藥的一種。

圖：NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)

參考資料：

[1] Niklas K. Bj?rkstr?m et al. Emerging insights intonatural killer cells in human peripheral tissues.?Nature ReviewsImmunology?(2016).

[2] SnapShot: Natural Killer Cells（來源：Cell）