嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T細胞療法）已經徹底改變了B細胞白血病和淋巴瘤的治療格局——即使是晚期復發難治惡性了B細胞白血病或淋巴瘤患者，在接受CAR-T細胞治療后，也可以獲得較好的治療效果；很多在臨床試驗中初次接受CAR-T細胞治療的患者反應率接近100%。但是CAR-T細胞療法的副作用卻限制了其使用，主要的不良反應有以下2個：
細胞因子釋放綜合征（CRS）：也被稱為細胞因子風暴，接受CAR-T細胞治療后由于CAR-T細胞在短時間內會釋放出大量的細胞因子，導致患者出現嚴重的反應；在早期，CRS是導致CAR-T細胞治療患者死亡的主要原因之一，不過隨著研究的繼續，良好的醫療救治可以有效降低CRS死亡率；
免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）：ICANS是接受CAR-T細胞治療后另一個常見的不良反應，發生率大約有50%，具體表現為混淆、譫妄、失語、運動技能喪失以及嗜睡等，嚴重時可導致患者出現昏迷或者癲癇發作等癥狀。目前由于對ICANS的認知不足，尚未有行之有效的方法預防其發生并進行早期干預。
但是，現在一項新的研究有望帶來突破，幫助我們提前監測和預防ICANS發生！這項研究發表在《癌癥免疫研究》雜志上：研究人員就CAR-T細胞治療中常出現的一種臨床異常現象低磷血癥入手，發現了ICANS和低磷血癥之間的聯系，由此可以在早期通過血清中磷值監測來預測和判斷ICANS的早期癥狀和發生之后嚴重性，從而進行早期干預，使臨床CAR-T細胞療法應用更安全。
該文章報道封面 | 圖片來源：《癌癥免疫研究》雜志官網
ICANS表現出來的神經癥狀和低磷血癥有著類似的神經系統表現，因此研究人員首先需要確認低磷血癥是否是和CAR-T細胞治療有關。在體外培養實驗中，研究人員發現和CAR-T細胞單獨培養不同，將CAR-T細胞和癌細胞共同培養，CAR-T細胞在針對靶細胞進行殺傷時會消耗細胞外的磷酸鹽，這表明低磷血癥的發生和CAR-T細胞發揮細胞殺傷作用有關。
CD19-CAR-T細胞療法在殺傷靶細胞時會消耗細胞外磷酸鹽 | 圖片來源：Hypophosphatemia Due to Increased Effector Cell Metabolic Activity Is Associated with Neurotoxicity Symptoms in CD19-Targeted CAR T-cell Therapy
在確認了CAR-T細胞療法介導殺死靶標細胞和低磷血癥之間存在聯系后，研究人員進行了進一步的分析。在對一項接受CD19-CAR-T細胞治療的77人的臨床研究隊列數據分析后發現：血液中的磷值和ICANS的發生率和嚴重程度之間有著顯著的反相關性，血清磷值越高，那么ICANS的發生率和發生后的嚴重程度就越低；相反的，如果在接受CAR-T細胞治療后患者早期就出現低磷血癥，那么患者后續治療中就會有更大的概率出現ICANS。
發生ICANS的患者的最低血清磷值和峰值不同，神經毒性的嚴重程度和低磷范圍內的血清磷值相關 | 圖片來源：Hypophosphatemia Due to Increased Effector Cell Metabolic Activity Is Associated with Neurotoxicity Symptoms in CD19-Targeted CAR T-cell Therapy
研究人員表示，這一研究證實血清磷和ICANS的發生率和嚴重程度之間有著明顯的反相關性，這意味著我們可以通過檢測血清磷數值來判斷患者在接受CAR-T細胞治療后是否會出現ICANS，同時也可以及早進行干預，從而降低ICANS的發生率和對患者造成的危害性。如果可以有效地干預ICANS的發生，那么CAR-T細胞療法的安全性將得到有效提升，患者接受治療后的安全也將得到進一步的保障，有望推動其在臨床中更廣泛應用。
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