巨噬細胞，腫瘤免疫治療的新前沿

腫瘤相關巨噬細胞（Tumour-associated macrophages,?TAM）是腫瘤微環境的重要組成部分。第一方面，巨噬細胞在血管生成、細胞外基質重塑、癌細胞增殖、轉移和免疫抑制以及對化療藥物和檢查點阻斷免疫治療的抵抗中發揮作用。另一方面，當巨噬細胞被恰當地激活時，其可以介導對癌細胞的吞噬作用和細胞毒性殺傷，并與先天性和適應性免疫系統的成分進行有效的雙向相互作用。因此，巨噬細胞已成為癌癥治療中的重要治療靶點。

巨噬細胞靶向策略，包括促進髓系細胞募集和極化的細胞因子和趨化因子的抑制劑，以及其抗腫瘤和免疫刺激功能的激活劑。此外，早期臨床試驗表明，針對髓系細胞功能的免疫檢查點具有很好的抗腫瘤潛力。

?

巨噬細胞也是細胞治療的優良候選，嵌合抗原受體巨噬細胞（CAR-M）已進入臨床評估。巨噬細胞靶向治療有望成為腫瘤免疫治療的下一個前沿。

–01–

巨噬細胞是高度可塑性的細胞，對不同的信號進行不同形式的功能激活。巨噬細胞被分為兩種形式，即M1型和M2型。M1型巨噬細胞，可在體外由Th1細胞和ILCs驅動的1型免疫應答過程中產生的細菌產物和干擾素誘導，而M2巨噬細胞由Th2細胞和ILCs驅動的2型免疫應答中產生的細胞因子誘導（如IL-4和IL-13）。M1極化與巨噬細胞依賴性組織損傷和腫瘤細胞殺傷相關，而M2極化促進組織修復和重塑以及對寄生蟲的抗性。

?

在癌癥的背景下，協調這種可塑性的信號在不同腫瘤之間或同一腫瘤的不同部位和階段之間有很大差異，導致不同的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）表型。腫瘤細胞衍生的細胞因子（如IL-10和CSF1），以及趨化因子（如CCL2、CCL18、CCL17和CXCL4），是促腫瘤模式下TAM功能可塑性的關鍵促進劑。

一個新出現的影響巨噬細胞極化的因素——γ-氨基丁酸（GABA），由激活的B淋巴細胞分泌的神經遞質。GABA可促進單核細胞分化為產生IL-10并抑制CD8+CTL細胞的抗炎巨噬細胞。一般而言，對小鼠和人類腫瘤中TAM的單細胞分析揭示了巨噬細胞的復雜情況，遠遠超出了簡單的M1/M2分類。

?

。

–02–

?

–03–

吞噬作用具體表現為：以游離細胞的形式對凋亡細胞、細胞殘片或病原體進行吞噬消化，并激活其他免疫細胞對病原體作出反應。

?

▉??CD47/SIRPα

?

▉??LILRB1/MHC-I

白細胞免疫球蛋白樣受體B（LILRB）在大多數免疫細胞上表達，由細胞外Ig樣區、跨膜區和含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）的細胞內區組成。它與主要配體MHC-I結合后，可介導免疫細胞激活的負調控。

MHC-I是由HLAα鏈和β2-微球蛋白（β2M）形成的復合體，某些腫瘤細胞高表達β2M，其可與巨噬細胞上的LILRB1結合以抑制吞噬作用，導致免疫監視喪失。

?

▉??CD24/Siglec-10

CD24，也稱為熱穩定抗原，是一種高度糖基化的表面蛋白，由糖基磷脂酰肌醇錨定，可與唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素-10（Siglec-10）相互作用，以減少感染或肝損傷引起的先天免疫介導的有害炎癥。

腫瘤細胞高表達CD24，而TAM高表達Siglec-10。與CD24結合后，Siglec-10的免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）可招募并激活含有SH2結構域的酪氨酸磷酸酶SHP-1或SHP-2，從而阻斷巨噬細胞吞噬所需的細胞骨架重排，觸發抑制性信號轉導級聯。

?

▉??清道夫受體

清道夫受體在腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中大量表達，靶向性正在成為增強促炎性轉換的一種選擇。

臨床證據表明，表達清道夫受體CD163的巨噬細胞與多種癌癥的腫瘤進展之間存在顯著關聯。CD163通過與血管內溶血素形成的結合珠蛋白-血紅蛋白復合物結合，使巨噬細胞能夠清除受損的紅細胞，其促腫瘤功能的確切機制尚不清楚。但通過基于基因和納米顆粒的方法發現，CD163+巨噬細胞的清除會導致抗PD-1治療的黑色素瘤小鼠模型中的腫瘤消退。

?

▉??PD1

腫瘤相關巨噬細胞的PD-1表達抑制吞噬和腫瘤免疫，因此，癌細胞上的PD-L1表達可同時避免T細胞毒性和巨噬細胞介導的吞噬作用，表明阻斷該軸可能通過適應性和先天性機制釋放抗腫瘤免疫。由PD-1對巨噬細胞的作用觸發的吞噬抑制機制尚未闡明，SIRPα、LILRB1和PD-1均含有ITIM結構域，這可能有助于下游信號抑制吞噬作用。

?

▉??TREM2

髓系細胞觸發受體2（TREM2）由多個組織的巨噬細胞表達，并在人和小鼠腫瘤的TAM上上調，靶向TREM2+巨噬細胞可以限制腫瘤生長并使抗PD-1治療的反應增敏。PY314，一種靶向TREM2+巨噬細胞的人源化單克隆抗體，目前正在晚期實體瘤患者中進行I期臨床試驗評估（NCT04691375）。

?

▉??PSGL1

PSGL1在造血來源的細胞中廣泛表達，在巨噬細胞中被M2極化信號強烈上調，在TAM中高水平表達，其配體包括VISTA和selectins。抗PSGL1單抗可以將人M2巨噬細胞復極為M1樣表型，并在人源化小鼠模型中具有抗腫瘤活性。因此，PSGL1可能代表了TAMs重編程有價值的靶點。

?

–04–

越來越多的證據表明，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）有助于化療耐藥性，目前正在臨床前和臨床中進行試驗。腫瘤相關巨噬細胞被CSF-1招募到TME中，促進乳腺癌的發展和轉移。

?

用單克隆抗體或小分子化合物靶向CSF-1/CSF-1R軸的治療方法正在試驗中。靶向CSF-1R、C-Kit和Flt3的酪氨酸激酶抑制劑（PLX3397）通過使TAM的M2表型去極化來阻斷腫瘤進展。PLX3397正在包括黑色素瘤、前列腺癌和膠質母細胞瘤患者中進行臨床試驗。其他，CSF-1R抑制劑（如ARRY-382、BLZ945、AMG820和IMC-CS4），也正在各種實體瘤患者中進行測試。

除了單藥治療外，針對CSF-1或CSF-1R的抑制劑還與化療聯合進行測試。

• PLX3397與紫杉醇聯合用于晚期實體瘤患者；

• PLX3397與eribulin聯合用于乳腺癌患者的試驗；

• PLX3397與vemurafenib用于BRAF突變黑色素瘤患者；

• PLX3397聯合sirolimus用于晚期肉瘤患者等。

此外，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的靶向劑和免疫檢查點抑制劑的聯合應用也在開發中。

• IMC-CS4與durvalumab或tremelimumab聯合用于實體瘤患者的臨床試驗正在進行中。

• PLX3397與pembrolizumab聯合用于各種腫瘤患者的1期臨床試驗；

• ARRY-382與pembrolizumab的聯合試驗；

• BLZ945與PDR001（一種針對PD-1的單克隆抗體）的聯合試驗；

• RG7155與atezolizumab的聯合試驗；

• AMG820與使用pembrolizumab的聯合試驗。

▉??CAR-巨噬細胞

2020年11月，兩個基于CAR-M策略的臨床試驗已經獲得FDA的批準。第一個是來自Carisma Therapeutics的候選藥物CT-0508，主要治療復發/難治性HER2過表達的腫瘤患者。2021年3月20日，Carisma團隊宣布已完成CT-0508的1期臨床研究首例患者給藥，這是首個進入臨床的CAR-M療法，同時也意味著正式開啟了CAR-M的新紀元。另一個是Maxyte的候選藥物MCY-M11，它利用靶向mesothelin的CAR-M，治療復發/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者，目前正在招募志愿者進行I期臨床試驗。

–05–