利用細胞療法抗癌和恢復組織功能

ImmPACT Bio 專注于開發邏輯門控 CAR T 細胞療法。在這些療法中，CAR T 細胞被設計為遵循邏輯規則，例如靶向兩種抗原中的任何一種。該公司的主導產品是一種 CAR T 細胞結構，旨在靶向 CD19 或 CD20 B 細胞受體。

該結構由該公司的一位科學創始人——加州大學洛杉磯分校 (UCLA) 的 Yvonne Chen 博士開發。加州大學洛杉磯分校的研究人員最近完成了一項針對 10 名復發性或難治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性研究，這些患者在 T 細胞被設計為表達該構建體后接受了自己的 T 細胞的輸注。在預印本報告的 I 期數據中，9 名患者對治療有反應，7 名患者在兩個月后完全緩解。

重要的是，沒有患者出現神經毒性或嚴重程度的細胞因子釋放綜合征——傳統 CAR T 細胞療法的常見副作用，也是在住院環境中進行治療的原因。更少的副作用意味著門診給藥是可能的?！叭绻闹委煼浅Ｄ褪?，”Ramachandra 詳細說明，“您現在可以增加訪問量?！?/p>

ImmPACT Bio 研究人員現在正計劃進行另一項 I 期研究，以使用該公司自己的工業化制造工藝測試 CAR T 細胞療法，同時努力開發其他邏輯門控 CAR T 細胞療法用于實體瘤。

再造實體瘤的T細胞

A2 Biotherapeutics 是一家位于加利福尼亞的公司，它也在尋求一種針對實體瘤的 CAR T 細胞療法。所涉及的挑戰之一是，迄今為止測試的許多 CAR T 細胞療法都針對腫瘤相關抗原，這些抗原也在健康組織中表達，而 T 細胞最終會攻擊這些抗原。A2 Biotherapeutics 的高級科學家 Talar Tokatlian 博士解釋說：“使用常規細胞療法……可能會發生這種靶向性、非腫瘤毒性?！?“根據組織的不同，這可能是非常有問題的?！?/p>

該公司的解決方案由邏輯門控 CAR T 細胞構建體組成，這些構建體靶向腫瘤相關抗原，但不針對具有僅在健康細胞上表達的抗原的細胞。該公司的主要候選藥物之一靶向存在于結腸直腸癌和某些其他癌癥中的癌胚抗原 (CEA)，但被 HLA-A*02（一種在健康組織中普遍表達的抗原）阻斷。Tokatlian 說，對于一部分腫瘤已經失去 HLA-A*02 表達的患者，該治療將選擇性地消除腫瘤細胞，同時保護健康組織。

2022 年的一項研究報告稱，這些靶向 CEA 的“Tmod”細胞在小鼠癌癥模型中選擇性地殺死了表達 CEA 的腫瘤細胞并避免了表達 HLA-A*02 的細胞。5研究小組觀察到 Tmod 細胞的類似結果，這些細胞靶向腫瘤相關抗原間皮素并被 HLA-A*02 阻斷。

Tokatlian 指出，局限性在于這些療法僅適用于 HLA-A*02 雜合子且腫瘤細胞中抗原完全喪失的患者。目標是找到更多激活和阻斷抗原的組合，以識別其他可能受益的亞群?！耙坏┪覀冏C明這是有效的，”她說，“那么下一步就是確保我們可以將這種療法應用于許多不同的患者。”

調動自然殺傷細胞

總部位于波士頓的 Catamaran Bio 正在完全使用另一種免疫細胞類型來治療實體瘤。自然殺傷 (NK) 細胞是先天免疫系統的一部分，與 T 細胞相比具有幾個優勢，即使它們不表達靶抗原，它們也能殺死腫瘤細胞。此外，NK細胞識別外來細胞的方式使它們不太可能攻擊接受者的組織，如果它們來自不同的人，則有助于開發不需要單獨制造的現成療法每個病人。Catamaran Bio 首席執行官、醫學博士 Alvin Shih 表示，預計 NK 細胞療法比 CAR T 細胞療法更安全。

然而，為實體瘤開發任何細胞療法的挑戰在于，腫瘤微環境本質上是免疫抑制的，通常含有對免疫細胞具有抑制作用的細胞因子，如轉化生長因子-b (TGFb)。這就是為什么 Catamaran Bio 研究人員設計了源自外周血的 NK 細胞，以攜帶 TGFb 顯性負受體，使細胞能夠在不激活任何細胞內通路的情況下捕獲細胞因子并將它們從腫瘤微環境中運送出去。研究人員沒有使用病毒將受體編碼基因引入 NK 細胞，而是使用基于轉座子的系統。Shih 表示，這個系統效率更高，可以插入更大的基因。

在臨床前研究中，Catamaran Bio 科學家設計了這些捕獲 TGFb 的 NK 細胞，以靶向存在于乳腺腫瘤中的 HER2 受體。7只接受 NK 細胞的 HER2 表達腫瘤的小鼠比對照組存活的時間更長?！霸谀[瘤體積和存活率方面，安慰劑治療的動物和 CAR-NK 治療的動物之間存在顯著差異。”

利用間充質干細胞

與此同時，總部位于紐約的 Brainstorm Cell Therapeutics 正在部署間充質干細胞 (MSCs)，它們在體內發揮各種支持作用，以阻止組織損失。Brainstorm 執行副總裁兼首席開發官 Stacy Lindborg 博士說：“我們體內的一些細胞……本身就具有這些驚人的特性?！?/p>

林德伯格說，Brainstorm 的療法 NurOwn 具有一種多能作用機制，可以解決包括自身免疫性疾病 MS 和 ALS 在內的進行性疾病，這些疾病會導致癱瘓和死亡。治療包括從個體患者的骨髓中分離出來的 MSC 細胞，誘導表達神經營養因子，并輸送到患者的腦脊液中，MSC 細胞從那里遷移到炎癥區域。在一些神經退行性疾病的動物模型中，植入分泌神經營養因子的 MSC 細胞具有神經保護作用。

Brainstorm 最近公布了一項 II 期研究的結果，該研究對 18 名接受 NurOwn 多種治療的非復發性進展性 MS 患者進行了研究。10治療似乎是安全的，19% 的患者在 28 周后發現步行速度測試有所改善。有趣的是，研究人員還觀察到治療接受者腦脊液中神經保護蛋白的增加和炎癥生物標志物的減少，在 NurOwn 的 263 名 ALS 患者的 III 期研究中也發現了這一觀察結果。

然而，該研究沒有達到其主要終點，33% 的 NurOwn 接受者在 28 周后的 ALS 功能評定量表上看到疾病進展至少有 1.25 個百分點的變化，而接受安慰劑的患者中這一比例為 28%，a FDA 認為不足以授予 NurOwn 生物制品許可申請的差異。11受到修訂結果的鼓舞，Brainstorm 現在重新提交其請求。（公司發現原始結果因分析中的統計錯誤而被扭曲。12研究的修訂結果表明，對于病情較輕的患者亞組，NurOwn 在次要終點顯著減緩了疾病進展。）

修復 ALS 中的運動神經元

洛杉磯 Cedars-Sinai 醫學中心理事會再生醫學研究所執行主任 Clive Svendsen 博士及其同事也在使用干細胞治療神經退行性疾病，包括視網膜色素變性、帕金森病和 ALS。

然而，他們的方法是基于從多年前分離的人類胎兒皮質組織樣本中提取的神經祖細胞系。這些細胞經過基因工程改造，可表達神經膠質細胞系衍生的神經營養因子 (GDNF)，從而促進神經元存活。策略是將細胞直接移植到脊髓中；然后它們遷移到退化部位并分化成分泌 GDNF 的星形膠質細胞，這是一種支持運動神經元的細胞類型。

Svendsen 和他的同事最近在 I/IIa 期研究中測試了這些細胞，將它們移植到 18 名 ALS 患者的腰脊髓的一側，這些患者接受了免疫抑制藥物以防止移植排斥。治療看起來是安全的。14值得注意的是，對 13 名死于 ALS 的個體的組織分析表明，植入的細胞存活并分泌 GDNF?！斑@很了不起，因為我們甚至不知道它們是否能在成人脊髓中存活，更不用說在 ALS 環境中了，”Svendsen 說。

該團隊正在計劃另一項研究，該研究涉及將干細胞植入 ALS 患者的運動皮層，以解決上運動神經元的退化問題。Svendsen 指出，減緩疾病進展需要同時治療這兩個部位。他承認，前方的路還很長?！斑@是一場馬拉松，”他說?！斑@是一系列安全步驟，導致一種可以保護系統兩側的治療方法。”

參考文獻：

1. Storb R. Edward Donnall Thomas (1920–2012). Nature 2012; 491: 334.

2. Blume KG, Weissman IL. E. Donnall Thomas (1920–2012). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Published 2012; 109(51): 20777–20778.
3. Rose S. First-Ever CAR T-cell Therapy Approved in U.S. Cancer Discov. 2017;7(10): OF1.