T細胞也有累了的時候，如何理解 T 細胞耗竭

累趴的T細胞

每個人的身體內部都有一支隸屬于我們個人的專屬軍隊——免疫細胞，為保衛我們的健康沖鋒陷陣，萬死不辭。在眾多免疫細胞中，T細胞是不可或缺的一員大將。但T細胞也有累了的時候，我們如何理解“T細胞耗竭”？

我們通常所說的?T 細胞耗竭（T Cell Exhaustion）就是指，因長期慢性感染或癌癥，導致患者體內T細胞功能喪失的情況。由于長期暴露于持續性抗原或慢性炎癥，T細胞逐漸失去效應功能，記憶T細胞特征也開始缺失。T細胞耗竭是可以逆轉的，至少可以部分逆轉，主要是通過阻止PD-1之類的抑制性通路。

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抗原的持續作用于T細胞耗竭

T細胞耗竭與抗原的持續驅動作用息息相關。感染后，初始T細胞經過抗原、共刺激和炎癥激活，以指數方式增殖形成效應T細胞亞群。

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在急性感染或接種疫苗時，當炎癥消退或抗原清除后，某些效應T細胞會分化成功能性記憶T細胞，其可產生細胞因子（如IFN-γ、TNF和IL-2等），如同身經百戰的老兵，繼續巡邏在身體內。如果后續發生感染，很快產生強烈的免疫反應。

在慢性感染或癌癥期間，由于長期暴露于持續性抗原和炎癥，T細胞受到持續刺激，精疲力竭的效應T細胞逐漸失去效應功能，記憶T細胞特征也開始缺失，T細胞耗竭發生了。

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耗竭T細胞（發生耗竭的T細胞）在功能上有別于效應T細胞和記憶T細胞，其特點是效應功能喪失，抑制性受體（IRS）表達增高且持續，表觀遺傳和轉錄譜改變，代謝方式改變。T細胞衰竭是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。

T細胞是否會發生耗竭，主要受表達的抑制性受體（IRS）的水平和數量的影響，而免疫檢查點抑制劑可以部分逆轉T細胞耗竭狀態。此外，抗原刺激的強度和感染持續時間也是重要因素。

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（1）細胞間的信號（T細胞受體接合時間延長、共刺激和/或共抑制信號）

微環境影響可能包括組織分布和/或遷移模式改變，并導致感應氧張力的途徑（腫瘤抑制因子和/或缺氧誘導因子途徑）、pH和營養水平改變。組織破壞和淋巴組織改變可能起主要作用。

引起T細胞耗竭的原因可能是其他免疫細胞和基質細胞，除了CD8+T細胞耗竭參與已被證實，其他細胞包括：CD4+T細胞、NK細胞、抗原呈遞細胞（APC）、B細胞和調節細胞（例如骨髓來源的抑制細胞MDSC>和調節性T細胞Treg>）。

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慢性感染或癌癥的一個關鍵特征：由于長期暴露于持續性抗原和炎癥，T細胞受到持續刺激。效應T細胞失去效應功能，記憶T細胞特征缺失。造成T細胞耗竭主要原因是：T細胞功能缺陷（免疫異型性受體表達增加，如PD-1、CTLA4、TIM-3），可溶性免疫抑制因子（如IL-10、IL-35增加），與其他免疫細胞的互動（如Treg細胞的抑制活性），共同造成了T細胞耗竭狀態。

新的證據也表明：耗竭T細胞表現出明顯的表觀遺傳特征，這可能導致對免疫治療的不良反應。抑制性受體表達增加是造成T細胞耗竭的主要原因，而免疫檢查點抑制劑可以部分逆轉T細胞耗竭狀態。

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▉?PD-1/PD-LI

▉?PD-1/CTLA-4

▉?IL-10

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▉?免疫檢查點抑制劑可逆轉T細胞耗竭狀態

T細胞耗竭的主要原因為免疫抑制性受體表達增加，如PD-1、CTLA-4、Tim-3等，聯合受體抑制劑治療可以增強免疫治療效果。

免疫聯合療法部分臨床試驗

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T細胞衰竭機制復雜，因素眾多。根本原因還是抗原和炎癥長期刺激 T 細胞，T細胞厭倦了這樣的生活，開始躺平，不愿意搭理這些抗原或炎癥，效應T細胞不再效應，記憶T細胞也不再記憶。

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其實，人何嘗不是如此。當你長期處于焦慮狀態，體內源源不斷給你提供免疫抑制劑和神經抑制劑，你的免疫系統和神經系統將持續低下。雖然我無法證實這件事，但人還是要開心一點，遠離焦慮！耗竭的T細胞就是榜樣。

參考文獻：

1. http://www.bloodjournal.org/Thorsten?Zenz
2. Annu. Rev. Immunol. 2019. 37:457–95
3. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):202-203.
4. Nat Immunol.?2013 Dec;14(12):1212-8.
5. Nat Metab?2,?1001–1012(2020).?
6. Annu Rev Immunol.?2019 Apr 26;37:457-495.