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CAR-T之父Carl June點(diǎn)評(píng)，北恒生物“通用型”CAR-T細(xì)胞療法1期臨床試驗(yàn)安全有效

CAR-T細(xì)胞療法，將T細(xì)胞從病人身上分離出來，通過基因工程改造使其殺死腫瘤細(xì)胞。目前，CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中展現(xiàn)了強(qiáng)大的效果，F(xiàn)DA也已批準(zhǔn)了幾款CAR-T細(xì)胞療法上市。

然而，要讓患者廣泛接受這種療法，還需要解決許多挑戰(zhàn)。CAR-T細(xì)胞來自患者自身這一特性，帶來了復(fù)雜的制造流程，導(dǎo)致了諸9如高成本、周期長、產(chǎn)品質(zhì)量不一致等問題。此外，這種定制CAR-T細(xì)胞的療效也受到了T細(xì)胞衰竭的限制。

異基因CAR-T，也就是所謂的“通用型CAR-T”，是解決上述挑戰(zhàn)的一種有潛力的方法。這些T細(xì)胞來自健康的捐獻(xiàn)者，而非癌癥患者自身。這有助于降低成本、避免治療延誤、增加產(chǎn)品一致性，并擴(kuò)大CAR-T細(xì)胞療法的可及性。

然而，通用型CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展同樣存在一些障礙，包括可能發(fā)生的危及生命的移植物抗宿主病（GvHD），以及宿主免疫系統(tǒng)對(duì)輸入的CAR-T細(xì)胞的排斥。此外，對(duì)于T細(xì)胞惡性腫瘤的治療而言，由于CAR-T細(xì)胞與惡性T細(xì)胞共同表達(dá)靶抗原，可能導(dǎo)致自我殺傷（自殺和自相殘殺）。

近日，“CAR-T之父”、賓夕法尼亞大學(xué)的 Carl June?教授在 Cell?Research?期刊發(fā)表了題為：Off-the-shelf CAR T cells to treat cancer?的文章，評(píng)述了北恒生物聯(lián)合浙江大學(xué)黃河教授團(tuán)隊(duì)所做的一項(xiàng)通用型CAR-T細(xì)胞療法治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1期臨床試驗(yàn)成果。

Carl June?教授表示，這篇激動(dòng)人心的論文報(bào)道了首個(gè)完成的靶向CD7的異基因CAR-T細(xì)胞療法的1期臨床實(shí)驗(yàn)。該療法通過多種基因修飾增強(qiáng)了抗腫瘤活性，抵抗CAR-T細(xì)胞自相殘殺、移植物抗宿主病（GvHD）和免疫排斥。這項(xiàng)研究說明了通用型CAR-T細(xì)胞療法在治療T細(xì)胞惡性腫瘤方面的潛力。為了優(yōu)化抗癌療效和持久性，有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究，朝著可普遍獲取的現(xiàn)貨通用型CAR-T細(xì)胞療法邁進(jìn)。

這項(xiàng)通用型CAR-T細(xì)胞治療1期臨床試驗(yàn)結(jié)果于2022年9月23日發(fā)表于 Cell Research?期刊，論文通訊作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃河教授、胡永仙教授、王東睿研究員、北恒生物任江濤博士。

該研究首次報(bào)道了使用健康供體來源的CD7靶向的異基因CAR-T細(xì)胞治療CD7陽性T細(xì)胞淋巴瘤的1期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，異基因CAR-T細(xì)胞療法（RD13-01）治療CD7陽性腫瘤表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和有效性。

T細(xì)胞淋巴瘤，是一種高度侵襲性的血液腫瘤，這類腫瘤可以通過血液在全身活動(dòng)并進(jìn)入機(jī)體各個(gè)組織。因此，T細(xì)胞淋巴瘤患者通常預(yù)后不良，其病情進(jìn)展迅速且容易發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移，5年總生存率低于20%。迄今為止，對(duì)于T細(xì)胞淋巴瘤，除了常規(guī)化療或造血干細(xì)胞移植（HSCT）外，沒有其他有效治療方法。因此，迫切需要開發(fā)針對(duì)這類疾病的新療法。

技術(shù)進(jìn)步使得制造異基因“通用型”CAR-T細(xì)胞成為可能。黃河教授團(tuán)隊(duì)也使用CD19/CD22雙靶向異基因CAR-T細(xì)胞成功治療了6例r/r B-ALL患者，該細(xì)胞表現(xiàn)出可控的安全性和突出的抗白血病功能。然而，CAR-T細(xì)胞自相殘殺、移植物抗宿主病（GvHD）和來自宿主T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫排斥仍然是影響異基因CAR-T治療有效性的主要障礙。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)展示了RD13-01 CAR-T細(xì)胞的臨床前和1期臨床評(píng)估結(jié)果。RD13-01是一種健康供者來源的CD7靶向異基因CAR-T細(xì)胞，其特殊設(shè)計(jì)增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的治療持久性和治療效力。

CD7是一種跨膜糖蛋白，在超過95%的急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）和T細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)，使其成為T細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。但是CD7在大多數(shù)正常T細(xì)胞上也有表達(dá)，因此CD7敲除或阻斷CD7表達(dá)是防止CAR-T細(xì)胞自相殘殺的必要條件。

RD13-01 CAR-T細(xì)胞的臨床前評(píng)估結(jié)果

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的RD13-01 CAR-T細(xì)胞，使用CRISPR-Cas9基因編技術(shù)敲除了CD7、T細(xì)胞受體（TCR）和人類白細(xì)胞抗原（HLA）II類，并引入NK細(xì)胞抑制受體（NKi）和常見的細(xì)胞因子受體γ鏈（γc）。這些特殊設(shè)計(jì)使得這些異體CAR-T細(xì)胞避免自相殘殺、GvHD和來自宿主T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫排斥。

RD13-01 CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)原理圖

研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)（NCT04538599）中測(cè)試了RD13-01 CAR-T細(xì)胞的臨床安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)。這也是第一個(gè)報(bào)道的CD7靶向異基因CAR-T細(xì)胞的人體臨床研究。

研究團(tuán)隊(duì)招募了12名患者（11名患有T細(xì)胞白血病/淋巴瘤，1名患有CD7陽性急性髓系白血病），所有患者均達(dá)到預(yù)定終點(diǎn)，其中11例進(jìn)入療效評(píng)估。在這些接受了RD13-01 CAR-T細(xì)胞治療的患者中，未觀察到劑量限制毒性、GvHD、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性或嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（≥3級(jí)）。

RD13-01 CAR-T細(xì)胞治療的1期臨床流程

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：治療28天后81.8%的患者（9/11）出現(xiàn)客觀緩解，完全緩解率為63.6%（7/11，包括CD7陽性急性髓系白血病患者）。其中3例患者接受了異基因造血干細(xì)胞移植。中位隨訪時(shí)間為10.5個(gè)月，4例患者仍處于完全緩解狀態(tài)。在幾例患者中觀察到巨細(xì)胞病毒（CMV）和/或EB病毒（EBV）活化，其中1例死于EBV相關(guān)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。此外，患者在輸注RD13-01 CAR-T細(xì)胞后檢測(cè)到CD7陰性正常T細(xì)胞的擴(kuò)增。

RD13-01 CAR-T細(xì)胞治療具有良好的安全性和有效性

總而言之，這是通用型CD7-CAR-T細(xì)胞療法的首次人體、單臂、劑量遞增的1期臨床試驗(yàn)，并證明了其在復(fù)發(fā)性、難治性血液惡性腫瘤患者中的安全性和高反應(yīng)率。這項(xiàng)研究為未來的通用型CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用提供了基本依據(jù)，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的2期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估更大規(guī)模的長期安全性和有效性。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00721-y

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00745-4

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