2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，癌癥死亡病例996萬(wàn)例，其中肺癌一年死亡180萬(wàn)例。
——2022年2月國(guó)家癌癥中心全國(guó)癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)
肺癌（Lung Cancer）或稱原發(fā)性支氣管癌、原發(fā)性支氣管肺癌，是起源于支氣管黏膜或腺體的最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤。分為四種不同的類型，按發(fā)病率排序分別是腺癌、鱗癌、小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞肺癌，其中小細(xì)胞肺癌惡性程度高，早期就有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，根治率低，其他三種統(tǒng)稱非小細(xì)胞肺癌。
肺癌如此可怕，那么肺癌又是如何引起的呢，吸煙及二手煙是引發(fā)肺癌的主要因素，該論斷在學(xué)界已是公論，除了吸煙之外，外界環(huán)境如：粉塵、汽車尾氣、空氣污染、慢性炎癥和慢性肺炎及肺的纖維化等疾病也會(huì)引發(fā)肺癌，家族遺傳因素是肺癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一。
目前傳統(tǒng)干預(yù)非小細(xì)胞肺癌手段是外科切除，而小細(xì)胞肺癌干預(yù)則以化療為主，或輔以內(nèi)分泌、中藥干預(yù)等，但均存在較重副反應(yīng)和毒副作用。因此，臨床迫切尋找安全有效干預(yù)肺癌的新方法。
隨著免疫學(xué)、干細(xì)胞生物學(xué)及組織工程技術(shù)等研究成果快速發(fā)展，NK細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤第一道防線，應(yīng)用其在抗腫瘤天然免疫和特異性免疫中發(fā)揮重要作用，而成為腫瘤免疫干預(yù)策略中較有發(fā)展前景的方法。NK細(xì)胞作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，廣泛分布于外周各淋巴器官與血液循環(huán)系統(tǒng)中。?
其是通過從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，再在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后回輸患者體內(nèi)，從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞目的，為干預(yù)肺癌提供新途徑！
解放軍第152中心醫(yī)院腫瘤科曾選取94例小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)其入院順序分成聯(lián)合組（A組，n＝47）和對(duì)照組（B組，n＝47）兩組，B組僅予以（依托泊苷＋順鉑）單純化療方案 ，A組則采用NK細(xì)胞 、CIK細(xì)胞及γ/δT細(xì)胞免疫聯(lián)合化療方案。行為期2-5年隨訪，比對(duì)兩組患者總生存期及無進(jìn)展生存期差異，記錄其相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況 。
結(jié)果顯示A、B兩組的局限期患者在無進(jìn)展生存期（PFS）及1年生存率對(duì)比上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05 ）；A組局限期患者總生存期（OS）及2年生存率優(yōu)于B組（ P＜0.05）；A組廣泛期患者在 PFS、OS、1年及2年生存率等指標(biāo)對(duì)比上均明顯優(yōu)于B組（P＜0.05）。NK細(xì)胞免疫療法干預(yù)治療小細(xì)胞肺癌有著巨大潛力。
廣東省蛋白質(zhì)組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曾開展了針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的研究，PD-1抑制劑在臨床治療中對(duì)非小細(xì)胞肺癌具有活性，NK細(xì)胞不僅能夠表達(dá)PD-L1蛋白，而且還具有延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期的潛力。
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研究共招募了109例PD-L1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為A組（55例）、B組（54例）。其中，A組患者接受派姆單抗加上1~3個(gè)療程的同種異體NK細(xì)胞治療，B組患者在21天周期的第1天接受定期注射派姆單抗（10 mg/kg）的定期治療。
研究結(jié)果顯示，A組的ORR為36.4%，明顯優(yōu)于B組的18.5%。這表明，派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療近1倍。此外，A組患者在采用派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞治療后，腫瘤最大橫向直徑（MTD）顯著縮短，對(duì)癥治療后所有癥狀均緩解。
NK細(xì)胞能夠表達(dá)多種傳遞活化性信號(hào)的活化性受體，及傳遞抑制性信號(hào)抑制性受體，通過平衡這兩類受體可以精準(zhǔn)地調(diào)控NK細(xì)胞功能，利用這些免疫受體無需提前致敏，NK細(xì)胞即可識(shí)別并自發(fā)殺死異常細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞或被感染細(xì)胞。
異常細(xì)胞通過兩種機(jī)制來啟動(dòng)NK細(xì)胞行使殺傷、分泌細(xì)胞因子和增殖等效應(yīng)功能：一是下調(diào)表達(dá)NK細(xì)胞抑制性受體的配體，如主要組織相容性復(fù)合體（MHC)?I類分子；二是上調(diào)表達(dá)NK細(xì)胞活化性受體的配體以克服抑制性信號(hào)。
與其他免疫細(xì)胞不同之處，NK細(xì)胞隨時(shí)都處于“待命”狀態(tài)，無需過多致敏或活化時(shí)間，即可行使殺傷功能，這一特點(diǎn)使其具有應(yīng)用于免疫干預(yù)巨大潛能。
NK細(xì)胞通過直接殺傷腫瘤靶細(xì)胞方式發(fā)揮抗腫瘤作用主要通過以下機(jī)制。
1、顆粒釋放途徑：NK細(xì)胞釋放含有穿孔素和顆粒酶胞漿顆粒，穿孔素在靶細(xì)胞膜表面穿孔，使胞外水分進(jìn)入細(xì)胞引起靶細(xì)胞滲透性死亡。顆粒酶也可通過細(xì)胞膜上小孔進(jìn)入靶細(xì)胞, 啟動(dòng)caspase依賴或非依賴級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。
2、死亡受體途徑：部分NK細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子（TNF)家族成員，如FasL或TRAIL，F(xiàn)asL或TRAIL與靶細(xì)胞表面相應(yīng)受體Fas或TRAILR結(jié)合后，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。
3、分泌效應(yīng)分子途徑：NK細(xì)胞通過分泌多種效應(yīng)分f如IFN-Y和一氧化氮（NO)可以抑制腫瘤血管形成，活化適應(yīng)性免疫以及直接殺傷靶細(xì)胞方式發(fā)揮抗腫瘤作用。
4、ADCC途徑：CD16與Fc段結(jié)合后，活化的 NK細(xì)胞直接裂解靶細(xì)胞。NK細(xì)胞抗腫瘤作用進(jìn)一步被IL-2、IL-12、IL-15 和IL-18等細(xì)胞因子增強(qiáng)。
當(dāng)NK細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞（DC)、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用時(shí)，NK細(xì)胞能夠通過分泌細(xì)胞因子（IFN-y、TNF-a和IL-10)、趨化因子和生長(zhǎng)因子來發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。
NK細(xì)胞分泌IFN-y可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘拘訲細(xì)胞?(CTL)，同時(shí)也能協(xié)助CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生Th1型應(yīng)答，進(jìn)一步促進(jìn)CTL分化。此外，NK 細(xì)胞來源的細(xì)胞因子也能調(diào)控B細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤抗體。
除T細(xì)胞和B細(xì)胞，NK細(xì)胞還能調(diào)節(jié)DC功能。被NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞可以作為腫瘤抗原，被DC攝取提呈從而誘導(dǎo)DC成熟，并促進(jìn)DC向CTL提呈抗原，進(jìn)—步活化T細(xì)胞促進(jìn)腫瘤清除。因此，活化NK細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞和DC功能，間接地發(fā)揮抗腫瘤作用。
目前不論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)，NK細(xì)胞在癌癥領(lǐng)域的治療均取得重大突破。雖很多抗癌療法不能像國(guó)外那樣在普通醫(yī)療機(jī)構(gòu)就能接受治療，但國(guó)內(nèi)的很多治療技術(shù)已在臨床試驗(yàn)階段，不久的將來隨著這些技術(shù)也會(huì)普及，NK細(xì)胞療法有著廣闊的應(yīng)用前景！
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