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近日，臨床階段的腫瘤免疫學公司Affimed公布了其通用NK細胞療法與NK細胞銜接器AFM13聯用治療難治性CD30+淋巴瘤的最新臨床數據，該結果將在2022美國血液學年會上發表。

通用NK細胞針對淋巴瘤聯合療法2期臨床ORR（客觀緩解率）達100%，完全緩解時間持續增加！

據悉，AFM13是一款潛在first-in-class雙特異性四價抗體，即先天性細胞接合器ICE?，通過獨特的設計，可以使其與NK細胞和巨噬細胞上的CD16A蛋白和淋巴瘤細胞上的CD30高親和力結合，從而將NK細胞和巨噬細胞募集到腫瘤細胞附近，進而激活它們殺死腫瘤細胞。通過將AFM13與臍帶血衍生的NK細胞療法聯合使用，可以加強ADCC作用（抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用）。

▲ AFM13結構?圖源：Affimed官網

截止至2022年7月底，該聯合療法的最新臨床數據顯示：

?在接受2期臨床推薦劑量（最高劑量組）的24名CD30陽性淋巴瘤患者中，該聯合療法達到100%（24/24）的總體緩解率和70.8%（17/24）的完全緩解率；

?所有劑量組的ORR為97%（23/24），CR率為63%（16/24）；

?在中位隨訪8個月（范圍1-23個月）的所有劑量水平患者中，觀察到57%的無事件生存(EFS)率和83%的總生存(OS)率。

安全性方面，該聯合療法顯示出可控的安全性：

?在接受該聯合療法后第一天，對患者的血清學分析表明，患者沒有發生致敏反應；

?輸注AFM13-NK細胞復合物后，患者沒有出現輸注相關反應(IRR)，182次單獨輸注AFM13后出現11次(6%)IRR(1次3級，10次2級)；

?此外，沒有任何級別的細胞因子釋放綜合征(CRS)、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)或移植物抗宿主病(GVHD)病例。

值得一提的是，2022年4月10日，Affimed在AACR會議上展示了該療法的臨床數據。數據顯示，在接受2期臨床推薦劑量治療的所有13名患者中，客觀緩解率為100%，完全緩解率從接受第一療程治療后的38%提高到兩個療程后的62%。而此次雖然新招募了 11 名患者，但2期臨床推薦劑量組患者的完全緩解率從62%提升到了70.8%。

總的來看，該聯合療法在2期臨床試驗過程中展現出優異的療效且安全性可控，尤其是高劑量組患者的CR隨著治療時間延長而增加，提示該療法具有長期療效。但該試驗入組患者仍然有限，仍有必要通過大規模多中心臨床試驗進一步驗證其安全性和療效。

NK細胞接合器療法

Affimed的聯合療法的2期臨床數據十分優秀，這與NK細胞接合器與NK細胞療法產生的聯合作用有著密切的聯系。NK細胞接合器可以同時靶向腫瘤細胞抗原以及NK細胞活化受體，進而將NK細胞與腫瘤細胞拉在一起來實現對腫瘤細胞的殺傷。且隨著免疫細胞導向療法的不斷突破，NK細胞接合器療法已經在癌癥免疫治療領域取得了顯著突破。

基于雙特異性T細胞接合器策略的成功，給NK細胞免疫療法提供了另一種開發思路，即NK細胞接合器，該接合器由兩個scFv通過連接序列組成，一個靶向腫瘤抗原，另一單鏈抗體靶向CD16a，進而增強NK細胞的ADCC作用。

例如，Affimed的產品是通過ICE（先天性細胞接合器）分子激活先天性免疫細胞，繼而識別腫瘤并激活免疫反應。當免疫細胞和腫瘤細胞發生聚集時，免疫細胞會釋放穿孔素，繼而在腫瘤細胞膜上形成孔隙。在這之后，顆粒酶會通過孔隙進入腫瘤細胞，觸發凋亡，導致腫瘤細胞死亡。

▲ AFM13作用機制?圖源：Affimed官網

另外，還有三特異性NK細胞接合器，該接合器有2種腫瘤抗原與CD16a一起被靶向，或者添加IL-15代替第三種單鏈抗體。這種結構的使用允許NK細胞重新定位到腫瘤細胞，并導致針對靶細胞的強大ADCC作用。目前已有企業在這一領域取得了不小突破，并且該領域得到了默沙東、吉利德等醫藥巨頭的青睞。

2018年10月，默沙東還與Dragonfly達成了一項高達6.95億美元的合作協議，旨在合作開發和推廣通過Dragonfly的獨有技術平臺TriNKET?研發的NK細胞募集免疫療法。2021年11月，默沙東從Dragonfly獲得該技術平臺第二個免疫療法候選藥物的許可。

此外，今年5月，吉利德和Dragonfly宣布了一項合作，旨在推進Dragonfly一系列基于新型NK細胞銜接器的免疫療法，用于治療腫瘤和炎癥性疾病。吉利德將支付3億美元的預付款，Dragonfly有資格獲得多種里程碑付款，以及高達全球凈銷售額20%的版稅。

Dragonfly獨特的技術平臺TriNKET?，即三特異性NK細胞銜接器療法，可以連接NK細胞與腫瘤細胞表面的蛋白，進而激活NK細胞，使其直接攻擊腫瘤細胞或協助T細胞和B細胞進行抗癌免疫反應。

▲ TriNKET平臺作用機制

(圖源：Dragonfly官網)

此外，免疫腫瘤公司GT Biopharma在這一領域也取得了較好的進展，其首個產品GTB-3550是一種CD16/CD33/IL-15的三特異性NK細胞接合器形式，目前正在進行多種類型白血病的I/II期試驗研究（NCT03214666）。在1/2期臨床研究中，GTB-3550不需要患者預處理方案，例如清髓性化療，初始劑量水平下，GTB-3550使所有患者的NK細胞增殖，并且耐受性良好，沒有細胞因子釋放綜合征（CRS）或其他毒性跡象。

結語

NK細胞接合器可以同時靶向腫瘤細胞抗原以及NK細胞活化受體，將NK細胞與腫瘤細胞拉在一起來實現對腫瘤細胞的殺傷，因而具備獨特的優勢。該賽道的選手雖然相對較少，但臨床數據和巨頭布局顯示出這一賽道仍是一個頗具潛力的賽道。隨著技術更跌和臨床推進，該療法的前景也會越來越清晰，或需會有更多企業布局這一賽道。

參考資料：

1.https://www.biospace.com

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