重磅盤點 | 肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等，12大常見實體瘤CAR-T療法進(jìn)展全覽（四）

在前面的文章中，我們已經(jīng)為大家?guī)砹?0種常見癌癥的CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)展。那么針對我們的大腦，CAR-T細(xì)胞療法是否仍舊可以帶來治療契機(jī)呢？頭頸部腫瘤CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)展如何？面對丟失靶點的腫瘤，CAR-T細(xì)胞療法又是否能夠乘風(fēng)破浪？就讓我們一起來看看CAR-T細(xì)胞的進(jìn)展和未來的發(fā)展趨勢。

膠質(zhì)瘤是神經(jīng)腫瘤中最常見的原發(fā)性腫瘤，也是惡性程度最高、復(fù)發(fā)率最高的實體瘤之一。膠質(zhì)瘤可根據(jù)組織學(xué)和分子特征分為低級別膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的5年生存率低于10%，和癌癥之王胰腺癌并肩。不過幸運(yùn)的是：近些年來，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)確定了多個特定靶點，可以針對性地對膠質(zhì)瘤進(jìn)行治療，改善其預(yù)后。

迄今為止，在膠質(zhì)瘤中研究較為充分的CAR-T細(xì)胞治療靶點包括：IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和GD2。

其中IL13Rα2在正常腦細(xì)胞中很少表達(dá)，但在GBM中高度表達(dá)，這使得其成為一個理想的膠質(zhì)瘤治療靶點。在一項研究中1位患者接受IL13Rα2-CAR-T細(xì)胞療法后觀察到顱內(nèi)和脊髓腫瘤的消退；在另一項研究中，三名復(fù)發(fā)性GBM患者接受了IL13Rα2重定向的CAR-T細(xì)胞治療，研究結(jié)果顯示：3名復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者治療后具有良好的耐受性；在其中2名患者中觀察到短暫的抗腫瘤反應(yīng)。

另外，針對EGFR受體的突變受體EGFRvIII也受到了廣泛關(guān)注。在一項1期研究(NCT02209376)中，10名復(fù)發(fā)性GBM表達(dá)EGFRvIII的患者接受了EGFRvIII-CAR-T細(xì)胞治療。CAR-T細(xì)胞在GBM中發(fā)揮抗腫瘤作用。在這10名受試者中，中位OS為251天（約8個月），沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

另外，在膠質(zhì)瘤治療中深入研究的目標(biāo)是GD2，它在神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織中高度且?guī)缀跗毡楸磉_(dá)，這也使得其成為一個理想的靶點。一項發(fā)表在《自然》上的研究報道了4名患者接受GD2-CAR-T細(xì)胞靜脈輸注治療的臨床結(jié)果：3名患者表現(xiàn)出臨床和放射學(xué)改善；患者沒有經(jīng)歷靶向、非腫瘤毒性反應(yīng)。在研究中也觀察到患者的神經(jīng)功能改善，這突出了腫瘤細(xì)胞特異性療法在患者神經(jīng)功能恢復(fù)中的潛力。

除此之外，一些被認(rèn)為有潛力的和膠質(zhì)瘤相關(guān)的靶點也正在進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗，包括MUC1(NCT02617134、NCT02839954)、CD147(NCT04045847)和MMP2(NCT04214392)。

放療聯(lián)合CAR-T療法以及CAR-T細(xì)胞療法的腦室內(nèi)注射也被證實可以提高CAR-T細(xì)胞療法的安全性和有效性。這些思路不僅可以為膠質(zhì)瘤治療提供思路，還可以為其他實體瘤CAR-T細(xì)胞治療提供思路。

每年新診斷出來的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者接近百萬，常規(guī)治療是放療，但是由于腫瘤的異質(zhì)性，很多患者在接受治療后可能會產(chǎn)生耐藥性。不過幸運(yùn)的是CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療中取得了長足的進(jìn)展。

針對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療，CAR-T細(xì)胞療法常選擇的靶點包括CSPG4、MUC1、PD-L1、CD70和CD44v6。

在臨床前研究中已經(jīng)證實GSPG4-CAR-T細(xì)胞療法可以抑制包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌在內(nèi)的多種實體瘤細(xì)胞的生長。目前有針對HER2(NCT03740256)和MUC1(NCT05239143)治療HNSCC的CAR-T細(xì)胞臨床研究(NCT03356795)正在臨床試驗中，期待后續(xù)結(jié)果的公布。

除了上面提到的多種實體瘤之外，在甲狀腺癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤等實體腫瘤中，CAR-T細(xì)胞均找到了一些有效的治療靶點并取得了相應(yīng)的治療進(jìn)展。

目前CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤治療中仍舊面臨特異性靶點少、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜高度異常等問題，但是研究人員在積極尋找并打破背后的阻礙，也在尋找靶點丟失后針對癌癥進(jìn)行治療的方法，已經(jīng)獲得初步成效。

相信隨著不斷探索找到合適的靶點以及優(yōu)化CAR-T細(xì)胞療法設(shè)計方案和治療組合，CAR-T細(xì)胞療法將成為名副其實的“癌癥克星”。在不久的將來，CAR-T細(xì)胞療法將給癌癥患者帶去更加光明的未來。