自2017年8月第1款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市以來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法就正式進(jìn)入一個(gè)快節(jié)奏、多創(chuàng)新的黃金發(fā)展年代。時(shí)至今日，在第一代的CAR-T細(xì)胞治療的基礎(chǔ)上，已經(jīng)發(fā)展出了五代CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)。
從第一代到第五代CAR-T細(xì)胞療法結(jié)構(gòu)演變 |圖片來(lái)源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go?
截至目前，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在血液腫瘤取得了巨大突破：不論是在治療個(gè)例上，有多位患者在接受治療后獲得了近10年的無(wú)病生存；還是在整體治療上，即使是晚期復(fù)發(fā)、難治血液腫瘤患者，5年生存率也近50%。
CAR-T細(xì)胞療法治療血液腫瘤選擇的治療靶點(diǎn)|圖片來(lái)源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go?
在血液腫瘤治療領(lǐng)域取得了如此輝煌的成就后，CAR-T細(xì)胞療法自然而然地將突破方向瞄準(zhǔn)了實(shí)體瘤——血液腫瘤在整體腫瘤領(lǐng)域的占比并不高，大部分患者罹患的還是實(shí)體腫瘤，也就是我們常說(shuō)的胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌等。那么毫無(wú)疑問(wèn)的：CAR-T細(xì)胞療法未來(lái)的發(fā)展方向必然是進(jìn)軍實(shí)體瘤。為此人們開啟了新一輪的CAR-T細(xì)胞的探索。
不同實(shí)體瘤中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
在實(shí)體瘤領(lǐng)域，CAR-T細(xì)胞療法治療效果如何呢？能否為肺癌、胃癌、乳腺癌等患者帶來(lái)新的治療機(jī)會(huì)呢？就讓我們一起來(lái)看看CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤中的治療進(jìn)展。
乳腺癌
根據(jù)最新的數(shù)據(jù)顯示：2020年新發(fā)癌癥病例中，乳腺癌占比達(dá)到11.7%，超過(guò)肺癌成為發(fā)病人數(shù)最多的癌癥。盡管早篩技術(shù)和診療方式的進(jìn)步提高了乳腺癌患者的生存率和生活質(zhì)量，但是由于耐藥性的出現(xiàn)，晚期乳腺癌患者的死亡率仍舊很高。
目前針對(duì)乳腺癌的CAR-T細(xì)胞療法，主要選擇的治療靶點(diǎn)包括：人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、c-間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換因子(c-MET)、ROR1和AXL。
乳腺癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，有6名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受了c-MET-CAR-T細(xì)胞療法，結(jié)果顯示：患者有良好的治療耐受性，沒(méi)有患者出現(xiàn)1級(jí)以上研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)（只有3名患者出現(xiàn)1級(jí)紅斑）；本次研究采取瘤內(nèi)注射，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月，最終研究結(jié)果顯示：1名患者疾病穩(wěn)定，2名患者治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，3位患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展死亡。
除此之外，針對(duì)HER2(NCT05007379)、EGFR(NCT05341492)和ROR1(NCT05274451)的CAR-T細(xì)胞療法也已在2021年至2022年中啟動(dòng)，但是尚未報(bào)告臨床結(jié)果。
總而言之，近年來(lái)針對(duì)乳腺癌的CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)盡管注冊(cè)較多，但是少有結(jié)果發(fā)表，需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證和比較乳腺癌不同靶標(biāo)的有效性。
肺癌
肺癌是全球發(fā)病人數(shù)僅次于乳腺癌的癌癥，從死亡人數(shù)來(lái)看，肺癌則是當(dāng)之無(wú)愧的“癌癥殺手”，肺癌導(dǎo)致的癌癥死亡人數(shù)長(zhǎng)期位居癌癥死亡人數(shù)榜首。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（85%）和小細(xì)胞肺癌（15%）。盡管近年來(lái)肺癌的預(yù)后有所改善，但是死亡率仍舊高。不過(guò)有越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)證明：針對(duì)主要分類的肺癌，CAR-T細(xì)胞療法可以發(fā)揮出良好的治療效果。
在非小細(xì)胞肺癌患者中，CAR-T細(xì)胞常選擇的靶點(diǎn)為EGFR、MSLN、CEA、PD-L1、ROR1、B7H3、MUC1、HER2和Delta樣配體3(DLL3)。
肺癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go?
根據(jù)一項(xiàng)公布的臨床1期研究結(jié)果顯示：9名晚期復(fù)發(fā)難治非小細(xì)胞患者在接受EGFR-CAR-T細(xì)胞治療后，治療結(jié)局得到有效改善；其中1名患者的持續(xù)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)了13個(gè)月，另有6名患者治療后病情穩(wěn)定，所有患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了7.13個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mOS）達(dá)到了15.63個(gè)月。
在小細(xì)胞肺癌中，主要選擇的靶點(diǎn)為DLL3，不過(guò)針對(duì)小細(xì)胞肺癌的DLL3-CAR-T細(xì)胞療法因?yàn)槲凑心嫉阶銐虻幕颊叨鴷和＃黄溆喙┻x擇并且已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中的靶點(diǎn)包括CEA(NCT04348643)、PD-L1(NCT03330834)、ROR1(NCT05274451)、EGFR/B7H3(NCT05341492)、MUC1(NCT05239143)、和HER2(NCT04660929)。
針對(duì)肺癌的CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)顯示出較好的治療潛力。不過(guò)仍舊需要擴(kuò)大肺癌治療靶點(diǎn)樣本庫(kù)，從而提升治療的有效性。
前列腺癌 前列腺癌是全球男性泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的癌癥，每年有超過(guò)37萬(wàn)的男性因前列腺癌離世。轉(zhuǎn)移性的前列腺癌患者的5年生存率只有30%，中位生存期只有10個(gè)月～21.7個(gè)月，預(yù)后很差，盡管放化療和激素療法在治療前列腺癌中取得了顯著進(jìn)展，但是晚期前列腺癌患者可以獲得治療仍舊有限。 前列腺特異性膜抗原(PSMA)被認(rèn)為是十分有潛力的、治療前列腺癌的靶點(diǎn)，但是臨床實(shí)踐中需要考慮到如何將PSMA-CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到前列腺癌附近。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)阻斷T細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGFβ)信號(hào)傳導(dǎo)可以有效地將PSMA-CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤部位，在治療后晚期前列腺癌患者的中位生存期達(dá)到了15.9個(gè)月，同時(shí)治療安全性良好。 前列腺癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 此外前列腺癌治療可供選擇的靶點(diǎn)還有EpCAM(NCT03013712)和NKG2DL(NCT04107142)等，不過(guò)目前還需要等待后續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。綜合來(lái)看，CAR-T細(xì)胞療法在前列腺癌治療中有著不錯(cuò)的治療潛力。 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是全球癌癥的第二大死亡原因，僅次于肺癌。近些年來(lái)，由于篩查技術(shù)的進(jìn)步和治療方案的發(fā)展，早中期結(jié)直腸癌患者已經(jīng)可以獲得較好的預(yù)后。然而，轉(zhuǎn)移性CRC仍然是一個(gè)棘手的問(wèn)題。 不過(guò)相對(duì)而來(lái)，在很早以前，轉(zhuǎn)移性CRC患者就一直是CAR-T細(xì)胞治療研究的重點(diǎn)。早在1990年代，CAR-T細(xì)胞療法就開始了針對(duì)結(jié)直腸癌的第一次臨床試驗(yàn)。在兩項(xiàng)1期試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性CRC患者接受了TAG72-CAR-T細(xì)胞治療，一項(xiàng)通過(guò)靜脈輸注，另一項(xiàng)通過(guò)肝動(dòng)脈輸注，研究中發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到結(jié)直腸癌很困難，但是卻證實(shí)了CAR-T細(xì)胞療法在結(jié)直腸癌治療中的安全性。 目前針對(duì)結(jié)直腸癌的主要治療靶點(diǎn)包括：CEA(NCT02349724)、MUC1(NCT05239143)、MSLN(NCT05089266)、EpCAM(NCT05028933)、HER2(NCT04660929)、NKG2DL(NCT04550663)和GUCY2C(NCT05287165)等。 結(jié)直腸癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 其中CEA被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療最有希望的靶點(diǎn)，作為血清標(biāo)志物，大約有98.8%的結(jié)直腸癌患者會(huì)表達(dá)CEA。在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)(NCT02349724)中，10名轉(zhuǎn)移性CRC患者系統(tǒng)地接受了CEA-CAR-T細(xì)胞治療；即使在高劑量的治療水平下，CEA-CAR-T細(xì)胞治療也有效且耐受性良好。7名在先前治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者接受治療后病情穩(wěn)定，其中2人穩(wěn)定超過(guò)30周，另外2人出現(xiàn)腫瘤縮小。未觀察到與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。 對(duì)于結(jié)直腸癌來(lái)說(shuō)，已經(jīng)有多個(gè)靶點(diǎn)被證實(shí)是可行且有效的，因此結(jié)直腸癌有望在未來(lái)成為CAR-T細(xì)胞療法開拓實(shí)體瘤治療的一個(gè)重要領(lǐng)域。 胃癌 肺癌、胃癌和肝癌被稱為中國(guó)癌癥的“三座大山”，其中胃腺癌占所有胃癌發(fā)病人數(shù)的90%以上，盡管胃癌的治療方案在不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，但是晚期胃癌患者的治療選擇仍舊有限。而CAR-T細(xì)胞就被證實(shí)可以在晚期癌癥治療中發(fā)揮出良好的治療效果，已經(jīng)有多項(xiàng)抗原靶點(diǎn)可供選擇。 針對(duì)胃癌的CAR-T細(xì)胞療法常選擇的靶點(diǎn)包括Claudin(CLDN)18.2、HER2、CEA、EpCAM、CLDN18.2、MSLN、MUC1、NKG2DL、EGFR、B7H3等。其中Claudin(CLDN)18.2被認(rèn)為是極具潛力的胃癌治療靶點(diǎn)，存在于70%的原發(fā)性胃腺癌及其轉(zhuǎn)移灶中。 胃癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在一項(xiàng)正在進(jìn)行的、開放標(biāo)簽、單臂的1期臨床試驗(yàn)中，三種不同劑量的CLDN18.2-CAR-T細(xì)胞被用于治療CLDN18.2+胃腸道癌；37名患者接受了治療，94.6%的患者出現(xiàn)1級(jí)或2級(jí)CRS，但未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；ORR為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%；接受治療后胃癌患者的ORR和DCR分別達(dá)到57.1和75%，GC患者的6個(gè)月OS率達(dá)到81.2%。這一研究結(jié)果證實(shí)了CLDN18.2-CAR-T細(xì)胞療法在胃癌治療中的安全性和有效性，有望進(jìn)一步推動(dòng)其在胃癌治療中的進(jìn)展。 總體來(lái)說(shuō)，很多研究人員還在胃癌的CAR-T細(xì)胞療法中加入了其他的治療方法，進(jìn)一步提高了CAR-T細(xì)胞療法的有效性。因此，胃癌很可能成為CAR-T細(xì)胞療法的另一個(gè)突破口。 肝癌 說(shuō)完胃癌，自然就該說(shuō)說(shuō)肝癌。肝癌不僅是中國(guó)的癌癥三座大山之一，同時(shí)也是世界癌癥死亡第3大原因。85%-90%的原發(fā)性肝癌是肝細(xì)胞癌(HCC)，盡管在肝癌治療中靶向治療和免疫治療較以往取得了較好的效果，但肝癌的預(yù)后仍然很差。 在針對(duì)肝癌的治療中，CAR-T細(xì)胞療法常選擇的治療靶點(diǎn)包括：Glypican-3(GPC3)、CEA以及DR5（NCT03941626）、MG7（NCT02862704）、HER2（NCT04842812）和TGFβ（NCT03198546）。 肝癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 大約有72%的肝細(xì)胞癌患者表達(dá)GPC3，有53%的血清GPC3水平顯著升高。在已發(fā)表的1期試驗(yàn)結(jié)果中（NCT03198546），可以分泌IL-7和CCL19的GPC3-CAR-T細(xì)胞被注射到一名晚期HCC患者的瘤內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤在30天內(nèi)被消除；患者出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)燒，但是未觀察到其他嚴(yán)重副作用。 在另外一項(xiàng)1b期HITM-SIR臨床試驗(yàn)中，接受CEA-CAR-T細(xì)胞治療的6名CEA+肝轉(zhuǎn)移患者未觀察到4級(jí)或5級(jí)毒性、嚴(yán)重CRS或神經(jīng)毒性；患者即使接受常規(guī)治療失敗后仍舊有治療反應(yīng)。 除此之外，在一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的2期臨床試驗(yàn)(NCT02541370)中，21名晚期HCC患者接受了CD133-CAR-T細(xì)胞治療，結(jié)果顯示：接受治療后1人PR，14個(gè)人的疾病穩(wěn)定時(shí)間（SD）從2個(gè)月至16.3個(gè)月不等；4名患者出現(xiàn)3級(jí)高膽紅素血癥，2名出現(xiàn)3級(jí)貧血，未發(fā)生其他嚴(yán)重不良事件。這些發(fā)現(xiàn)表明，CD133-CAR-T細(xì)胞在晚期HCC患者中具有抗腫瘤功效和低毒性。 需要進(jìn)一步的研究確認(rèn)CAR-T細(xì)胞療法在肝癌中的治療作用，在可供選擇的治療靶點(diǎn)中，CAR-T細(xì)胞療法顯示出良好的耐受性和治療效果。 胰腺癌 胰腺癌被稱為“癌癥之王”，由于其獨(dú)特的免疫抑制環(huán)境，胰腺癌患者的預(yù)后十分差，5年生存率不到10%。胰腺癌每年新患病例數(shù)和死亡數(shù)近乎相同，是導(dǎo)致男性和女性死亡的第七大原因。 目前針對(duì)胰腺癌的CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)有MSLN、EGFR、HER2、CEA和CD133。 胰腺癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT01897415)中，6名化療難治性轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者中在接受MSLN-CAR-T細(xì)胞療法治療后，2名患者在治療后病情穩(wěn)定，沒(méi)有患者出現(xiàn)劑量限制性毒性、CRS或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在另一項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)讓MSLN-CAR-T細(xì)胞可以分泌IL-7和CCL-19，在晚期胰腺癌治療中取得了突破：在接受治療后240天，患者的腫瘤幾乎完全消失！此次治療未觀察到2-4級(jí)不良事件或顯著并發(fā)癥。 EGFR也是胰腺癌治療中常用到的靶點(diǎn)之一。在1項(xiàng)1期研究（NCT01869166）中，接受EGFR-CAR-T細(xì)胞療法的14名患者中，有4名在2~4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)部分緩解，8名在2~4個(gè)月內(nèi)疾病穩(wěn)定。在病情穩(wěn)定的患者中觀察到腫瘤細(xì)胞上的EGFR表達(dá)降低。患者出現(xiàn)≥3級(jí)不良事件主要包括發(fā)熱、惡心等，并且不良反應(yīng)都是可逆的。 除了上面提到的幾項(xiàng)研究，在另外幾項(xiàng)研究中也證實(shí)了CAR-T細(xì)胞療法在胰腺癌治療中的效果。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胰腺癌的多個(gè)有效的治療靶標(biāo)，包括：B7H3、PSCA、MUC1、環(huán)形同源物1（ROBO1）、EpCAM、CLDN18.2、CD318、TSPAN8和FAP，同時(shí)還有以EGFRvIII、GUCY2C、ROR2和CD70等系列有希望的靶點(diǎn)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。我們有理由相信：在不久的將來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法有望為胰腺癌患者帶來(lái)更長(zhǎng)久的生存期。 食道癌 食道癌可以分為食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），是一種治療選擇有限且預(yù)后不佳的癌癥，也是癌癥發(fā)病和死亡的前十大癌癥之一。CAR-T細(xì)胞療法是一種有潛力的食道癌的治療方法。 目前針對(duì)食道癌治療的主要CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)包括B7H3、CD70、HER2和EpCAM。 食道癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在動(dòng)物模型中，B7H3-CAR-T細(xì)胞可以有效地消滅食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞，還可以延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間；雙靶點(diǎn)B7H3-CD70-CAR-T細(xì)胞療法也表現(xiàn)出抗食道癌治療效果；HER2-CAR-T細(xì)胞療法也在小鼠的臨床前實(shí)驗(yàn)中取得了一定進(jìn)展。 不過(guò)總體而言，針對(duì)食道癌仍舊需要找到更有潛力的治療靶點(diǎn)。 黑色素瘤 黑色素瘤是最惡性的皮膚癌，主要由皮膚中的黑色素原細(xì)胞（簡(jiǎn)稱黑色素細(xì)胞）惡性增殖形成。 目前針對(duì)黑色素瘤的CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)主要包括：CD16、CD126、CD70、B7H3、HER2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）、gp100/HLA-A2復(fù)合物、NY-ESO-1、CD20、線粒體相關(guān)的富含半胱氨酸蛋白、PD-L1、CSPG4、GD2和GD3。 黑色素瘤治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在已經(jīng)進(jìn)行的研究中，CD126-CAR-T細(xì)胞在轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤患者顯示出強(qiáng)大的腫瘤抑制活性；GSPG4-CAR-T細(xì)胞療法被證實(shí)可以殺死黑色素瘤細(xì)胞，同時(shí)細(xì)胞因子釋放更少，安全性更高。 不過(guò)目前來(lái)說(shuō)，還需要更多的研究來(lái)評(píng)估黑色素瘤中CAR-T細(xì)胞療法使用的安全性和有效性。 卵巢癌 盡管在發(fā)病率上卵巢癌要比乳腺癌低得多，但是從死亡率上來(lái)看，卵巢癌的預(yù)后卻是最差的，死亡率位居所有婦科癌癥之最。 目前來(lái)說(shuō)，針對(duì)卵巢癌治療主要的CAR-T細(xì)胞療法選擇靶點(diǎn)包括：MSLN和CLDN6，其余可供選擇的靶點(diǎn)包括L1-CAM、FRα、HER2、uPAR、5T4、ALPPL2、B7H3、PTK7、TAG72、CD47、OR2H1和CDH6等。 卵巢癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在一項(xiàng)1/2期臨床研究(NCT03615313)中，一名復(fù)發(fā)卵巢癌患者接受了含有MSLNCAR和PD-1抗體的αPD-1-meso-CAR-T細(xì)胞與阿帕替尼（一種抑制血管生成的藥物)，患者經(jīng)歷了PR并存活17個(gè)月以上，唯一出現(xiàn)的副作用是1級(jí)高血壓和疲勞。 2022年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)近期公布了實(shí)體瘤CAR-T療法的進(jìn)展。通過(guò)編碼CLDN6的mRNA疫苗（CARVac）增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法活性的第一階段1/2臨床試驗(yàn)結(jié)果在年會(huì)上公布。 CLDN6是一種腫瘤特異性抗原，被認(rèn)為是理想的靶標(biāo)，CLDN6疫苗通過(guò)使樹突狀細(xì)胞表達(dá)CAR的靶標(biāo)抗原來(lái)刺激過(guò)繼轉(zhuǎn)移的CAR-T細(xì)胞。在本試驗(yàn)的第6周，14名復(fù)發(fā)或難治性晚期患者可參與療效評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示6名患者（4名睪丸癌患者和2名卵巢癌患者）出現(xiàn)PR，ORR接近43%；大約40%的患者出現(xiàn)CRS并且沒(méi)有神經(jīng)毒性。 目前已有多項(xiàng)策略可以提升卵巢癌中CAR-T細(xì)胞療法的治療效果，相信隨著CAR-T細(xì)胞療法的進(jìn)步，將為女性卵巢癌患者帶來(lái)更多治療選擇。 膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是神經(jīng)腫瘤中最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，也是惡性程度最高、復(fù)發(fā)率最高的實(shí)體瘤之一。膠質(zhì)瘤可根據(jù)組織學(xué)和分子特征分為低級(jí)別膠質(zhì)瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的5年生存率低于10%，和癌癥之王胰腺癌并肩。不過(guò)幸運(yùn)的是：近些年來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)確定了多個(gè)特定靶點(diǎn)，可以針對(duì)性地對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行治療，改善其預(yù)后。 迄今為止，在膠質(zhì)瘤中研究較為充分的CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)包括：IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和GD2。 膠質(zhì)瘤治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 其中IL13Rα2在正常腦細(xì)胞中很少表達(dá)，但在GBM中高度表達(dá)，這使得其成為一個(gè)理想的膠質(zhì)瘤治療靶點(diǎn)。在一項(xiàng)研究中1位患者接受IL13Rα2-CAR-T細(xì)胞療法后觀察到顱內(nèi)和脊髓腫瘤的消退；在另一項(xiàng)研究中，三名復(fù)發(fā)性GBM患者接受了IL13Rα2重定向的CAR-T細(xì)胞治療，研究結(jié)果顯示：3名復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者治療后具有良好的耐受性；在其中2名患者中觀察到短暫的抗腫瘤反應(yīng)。 另外，針對(duì)EGFR受體的突變受體EGFRvIII也受到了廣泛關(guān)注。在一項(xiàng)1期研究(NCT02209376)中，10名復(fù)發(fā)性GBM表達(dá)EGFRvIII的患者接受了EGFRvIII-CAR-T細(xì)胞治療。CAR-T細(xì)胞在GBM中發(fā)揮抗腫瘤作用。在這10名受試者中，中位OS為251天（約8個(gè)月），沒(méi)有患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。 另外，在膠質(zhì)瘤治療中深入研究的目標(biāo)是GD2，它在神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織中高度且?guī)缀跗毡楸磉_(dá)，這也使得其成為一個(gè)理想的靶點(diǎn)。一項(xiàng)發(fā)表在《自然》上的研究報(bào)道了4名患者接受GD2-CAR-T細(xì)胞靜脈輸注治療的臨床結(jié)果：3名患者表現(xiàn)出臨床和放射學(xué)改善；患者沒(méi)有經(jīng)歷靶向、非腫瘤毒性反應(yīng)。在研究中也觀察到患者的神經(jīng)功能改善，這突出了腫瘤細(xì)胞特異性療法在患者神經(jīng)功能恢復(fù)中的潛力。 除此之外，一些被認(rèn)為有潛力的和膠質(zhì)瘤相關(guān)的靶點(diǎn)也正在進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)，包括MUC1(NCT02617134、NCT02839954)、CD147(NCT04045847)和MMP2(NCT04214392)。 放療聯(lián)合CAR-T療法以及CAR-T細(xì)胞療法的腦室內(nèi)注射也被證實(shí)可以提高CAR-T細(xì)胞療法的安全性和有效性。這些思路不僅可以為膠質(zhì)瘤治療提供思路，還可以為其他實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療提供思路。 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 每年新診斷出來(lái)的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者接近百萬(wàn)，常規(guī)治療是放療，但是由于腫瘤的異質(zhì)性，很多患者在接受治療后可能會(huì)產(chǎn)生耐藥性。不過(guò)幸運(yùn)的是CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療中取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。 針對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療，CAR-T細(xì)胞療法常選擇的靶點(diǎn)包括CSPG4、MUC1、PD-L1、CD70和CD44v6。 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療中常見(jiàn)的CAR-T細(xì)胞療法靶點(diǎn)選擇 | 圖片來(lái)源：Tumor buster-where will the CAR-T cell therapy ‘missile’ go? 在臨床前研究中已經(jīng)證實(shí)GSPG4-CAR-T細(xì)胞療法可以抑制包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前有針對(duì)HER2(NCT03740256)和MUC1(NCT05239143)治療HNSCC的CAR-T細(xì)胞臨床研究(NCT03356795)正在臨床試驗(yàn)中，期待后續(xù)結(jié)果的公布。 除了上面提到的多種實(shí)體瘤之外，在甲狀腺癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤等實(shí)體腫瘤中，CAR-T細(xì)胞均找到了一些有效的治療靶點(diǎn)并取得了相應(yīng)的治療進(jìn)展。 不同實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)中，CAR-T細(xì)胞療法選擇靶點(diǎn)占比|圖片來(lái)源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go? 目前CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中仍舊面臨特異性靶點(diǎn)少、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜高度異常等問(wèn)題，但是研究人員在積極尋找并打破背后的阻礙，也在尋找靶點(diǎn)丟失后針對(duì)癌癥進(jìn)行治療的方法，已經(jīng)獲得初步成效。 對(duì)于缺乏理想抗原或者失去抗原的癌癥的治療策略|圖片來(lái)源：Tumorbuster-wherewilltheCAR-Tcelltherapy‘missile’go? 相信隨著不斷探索找到合適的靶點(diǎn)以及優(yōu)化CAR-T細(xì)胞療法設(shè)計(jì)方案和治療組合，CAR-T細(xì)胞療法將成為名副其實(shí)的“癌癥克星”。在不久的將來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法將給癌癥患者帶去更加光明的未來(lái)。
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