NK細(xì)胞學(xué)習(xí)

先介紹下NK細(xì)胞相關(guān)的一些基礎(chǔ)知識。

NK細(xì)胞，也稱為自然殺傷細(xì)胞，是細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的一種，對先天免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。它是于1975年因其形態(tài)特異性得以發(fā)現(xiàn)和命名，是由骨髓中的共同淋巴前體細(xì)胞發(fā)育而來。NK細(xì)胞在腫瘤和病毒感染細(xì)胞的宿主排斥中起主要作用。NK細(xì)胞代表性的Marker是CD56和CD16。

NK 細(xì)胞的發(fā)育過程

CD56

CD56，又被稱作神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)粘附分子（NCAM），在人NK細(xì)胞上的表達(dá)強(qiáng)度被視為一種功能指標(biāo)。在血液中，我們至少鑒定出NK細(xì)胞的兩個(gè)主要群體：CD56
Dim（CD56表達(dá)水平較低）和 CD56
bright（CD56表達(dá)水平較高）。一般認(rèn)為，CD56
Dim NK細(xì)胞(占NK細(xì)胞總數(shù)90%)是細(xì)胞毒性的，CD56 bright的NK細(xì)胞(占NK細(xì)胞總數(shù)10%)是抑制性的(產(chǎn)生細(xì)胞因子)。

CD56Dim CD16High占比85%-95%，較成熟，是高毒性NK細(xì)胞；

CD56High CD16Dim，發(fā)育不成熟，是低毒性NK細(xì)胞；

CD16

另一個(gè)典型的NK細(xì)胞標(biāo)志CD16，又稱作FCγRIII，是一種激活受體，它能產(chǎn)生ADCC現(xiàn)象(抗體依賴的細(xì)胞毒性)。CD16表達(dá)增強(qiáng)NK細(xì)胞對抗體調(diào)理細(xì)胞的識別能力并直接殺死這些細(xì)胞。

Ref: Caligiuri MA. Human natural
killer cells. Blood. 2008;112(3):461-469. doi:10.1182/blood-2007-09-077438.

NK細(xì)胞在不同狀態(tài)的Marker 不同

下面分享這篇綜述，介紹了適應(yīng)性NK細(xì)胞和傳統(tǒng)NK細(xì)胞的耗竭

主要內(nèi)容

T細(xì)胞的免疫衰竭顯著影響了其控制惡性腫瘤和感染的能力，后來出現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)阻斷劑等革命性療法。NK細(xì)胞與T細(xì)胞一樣，是識別病毒感染和惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。然而，目前尚不清楚NK細(xì)胞是否同樣容易耗竭（exhaustion）。這篇綜述試圖確定扭轉(zhuǎn)NK細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵變異點(diǎn)。

由于對NK細(xì)胞功能障礙狀態(tài)的定義特征（如衰老Senescence，受抑制suppression和耗竭exhaustion ）缺乏共識，使得研究之間的比較變得困難。NK細(xì)胞亞群的生物學(xué)也存在顯著差異，與傳統(tǒng)NK細(xì)胞相比，長壽命、適應(yīng)性NK細(xì)胞（ long-lived, adaptive NK cells）有更接近記憶CD8+T細(xì)胞的表觀遺傳特征。與長期暴露于激活信號的常規(guī)NK細(xì)胞相比，適應(yīng)性NK細(xì)胞的檢查點(diǎn)受體表達(dá)和效應(yīng)器功能非常不同。適應(yīng)性NK細(xì)胞在巨細(xì)胞病毒（CMV）感染的個(gè)體中發(fā)展，并且全世界超過一半的人口在成年期時(shí)是CMV血清陽性。盡管患病率很高，但大多數(shù)研究沒有考慮或控制這一人群。這可能有助于文獻(xiàn)中報(bào)道的NK細(xì)胞上檢查點(diǎn)受體表達(dá)的一些變異性。這篇綜述還討論了Exhaustion在T細(xì)胞中發(fā)揮的保護(hù)作用，并檢查NK細(xì)胞中類似現(xiàn)象的證據(jù)。

Graphical
Abstract

適應(yīng)性NK細(xì)胞（Adaptive NK cells）通常表達(dá)高水平的NKG2C，而常規(guī)的NK細(xì)胞（conventional NK cells）不表達(dá)。

免疫衰竭是一種功能失調(diào)狀態(tài)，其特征是效應(yīng)器功能降低，最初在慢性淋巴細(xì)胞脈絡(luò)膜腦膜炎病毒（LCMV）感染的T細(xì)胞中描述。T細(xì)胞的耗竭是由持續(xù)的抗原暴露和T細(xì)胞受體刺激驅(qū)動(dòng)的，并且已經(jīng)在慢性感染和癌癥中被描述。耗盡的T細(xì)胞具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳特征，包括幾個(gè)檢查點(diǎn)抑制受體的過度表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)信號通路失調(diào)和代謝改變。通過靶向檢查點(diǎn)抑制受體的治療逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭，通過患者自身免疫系統(tǒng)的重新激活，導(dǎo)致癌癥治療的顯著改善。

自然殺傷（NK）細(xì)胞與T細(xì)胞一樣，是淋巴細(xì)胞，在識別和消除病毒感染或惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞中發(fā)揮作用。與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞以主要的組織相容性復(fù)合物（MHC）非限制性方式裂解其靶標(biāo)，不需要抗原啟動(dòng)。NK細(xì)胞現(xiàn)在被認(rèn)為是先天淋巴細(xì)胞（ILC）家族的成員。ILC不表達(dá)抗原特異性受體，被認(rèn)為是先天免疫系統(tǒng)的一部分。然而，現(xiàn)在已經(jīng)確定NK細(xì)胞在某些情況下可以發(fā)展出適應(yīng)性免疫的特征，例如巨細(xì)胞病毒（CMV）感染。

NK細(xì)胞耗竭的保護(hù)性作用

盡管在癌癥和感染狀態(tài)下免疫衰竭會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，但它在減弱免疫反應(yīng)方面起著重要作用。人類T細(xì)胞可以激活端粒酶，但通過抗原受體和外源性IL-2的間歇性再激活維持在長期培養(yǎng)中的T細(xì)胞的克隆分析表明，隨著每一代，越來越多的子代細(xì)胞經(jīng)歷激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，直到克隆丟失。巨細(xì)胞病毒特異性T細(xì)胞的克隆性磨損顯示在老年人中，并與死亡率相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，耗竭是防止活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和保留特異性T細(xì)胞克隆的機(jī)制。

NK細(xì)胞功能失調(diào)狀態(tài)的比較

Comparison of Dysfunctional States in NK cells.

耗竭Exhaustion

與NK細(xì)胞衰竭相關(guān)的檢查點(diǎn)受體包括PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT和CD96。

受抑制Suppression

在腫瘤微環(huán)境中功能受抑制

衰老Senescence

端粒長度變小，增殖降低，毒性降低，分泌促炎因子

小結(jié)

我們需要更好地了解NK細(xì)胞功能障礙狀態(tài)以及促進(jìn)它們的因素，這對于尋找癌癥和慢性感染的新療法很重要。未來的研究應(yīng)該同時(shí)考慮常規(guī)和適應(yīng)性NK細(xì)胞亞群，因?yàn)樗鼈兙哂胁煌谋碛^遺傳和代謝特征，并且對慢性激活信號的反應(yīng)不同。檢查點(diǎn)受體表達(dá)的流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果應(yīng)使用替代方法進(jìn)行確認(rèn)。在文獻(xiàn)中定義NK細(xì)胞“衰竭”時(shí)應(yīng)小心，因?yàn)閭鹘y(tǒng)NK細(xì)胞中觀察到的功能降低是否與穩(wěn)定的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化有關(guān)仍有待確定。

文獻(xiàn)鏈接：

Merino
AM, Kim H, Miller JS, Cichocki F. Unraveling exhaustion in adaptive and conventional NK cells.?J Leukoc Biol. 2020;108(4):1361-1368.
doi:10.1002/JLB.4MR0620-091R.