腫瘤免疫治療的進(jìn)化史

1987 年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：CD4+或 CD8+的T細(xì)胞表面存在的一種免疫球蛋白，被稱之為細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原 4（CTLA-4），CTLA-4的發(fā)現(xiàn)為今后所有檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)現(xiàn)鋪平了道路。

James P. Allison博士是最早確定并闡明 CTLA-4 的免疫功能的科學(xué)家之一。1996 年，Allison 在小鼠中證實(shí)抗CTLA-4 的單抗可促使免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，于是 Ipilimumab 在Allison 博士的實(shí)驗(yàn)室誕生了。

1999 年，生物技術(shù)公司 Medarex 獲得了此抗體的專利。Allison 博士與黑色素瘤臨床專家 Jedd D. Wolchok 醫(yī)生一起，共同開發(fā) Mederax 研發(fā)的抗 CTLA-4 抗體治療黑色素瘤。經(jīng)過(guò)不懈的努力，2011年，ipilimumab獲批用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，成為第一個(gè)用于臨床治療的檢查點(diǎn)抑制劑。ipilimumab通過(guò)直接阻斷CTLA-4，為下游T細(xì)胞的活化、增殖和最終的腫瘤破壞開辟了途徑。

2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg)?是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)ADC藥物。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)上市了14個(gè)ADC藥物，還有上百個(gè)ADC藥物正處于臨床研究階段。

2009年，卡利霉素、金盞花素和美登素類藥物是用于ADC開發(fā)的主要細(xì)胞毒素。十年來(lái)，這些分子仍然被用作有效載荷進(jìn)行優(yōu)化，以獲得更好的穩(wěn)定性和親水性。新的細(xì)胞毒性物質(zhì)也被開發(fā)出來(lái)，如PBDs、杜卡霉素和喜樹堿衍生物等。

抗體工程在10年間也已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，允許更多的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，提高了ADC的均一性和穩(wěn)定性。新的第二代和第三代ADC已經(jīng)進(jìn)入臨床，以期獲得更好的治療效果和安全性。幾十種基于半胱氨酸殘基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶聯(lián)技術(shù)也已經(jīng)在臨床前研究獲得了驗(yàn)證。此外，更多的腫瘤特異性抗原靶點(diǎn)和腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性藥物的釋放機(jī)制使ADC獲得了爆炸式的發(fā)展，ADC藥物進(jìn)入了黃金時(shí)代。

在過(guò)去的七年里，中國(guó)出現(xiàn)越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估CAR-T療法的安全性和有效性。僅次于美國(guó)，中國(guó)是CAR-T療法研究的主要力量，在全球臨床試驗(yàn)中貢獻(xiàn)了約33%。迄今為止，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（CNDA）已批準(zhǔn)10余種CAR-Ts產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中包括靶向CD19、BCMA和glypican3（GPC3）的CAR-Ts。目前已有2種針對(duì)CD19的CAR-T療法在中國(guó)獲批上市。

第一種OV是一種被稱為Rigvir的小核糖核酸病毒，在拉脫維亞被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，但未得到廣泛應(yīng)用。其次，2005年中國(guó)批準(zhǔn)了一種名為H101的工程腺病毒，用于治療頭頸癌。第三，2015年，美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)了另一種名為Talimogene Laherparepvec（T-VEC）的工程單純皰疹病毒（HSV-1）OV，用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。最后，在2021年，日本批準(zhǔn)了一種改良的單純皰疹病毒，名為DELYTACT，用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腦癌。