在前面的2篇關于免疫系統的介紹中，我們為大家介紹了免疫三道防線以及其中主要的免疫細胞類型。而在這其中，就有一種細胞被稱為“抗癌第一道防線”——它就是Nature Killer Cell，也就是NK細胞，直接翻譯為帶有天然殺傷作用的細胞。
NK細胞介紹
細胞性質：天然淋巴細胞（ILC）
細胞大小：12～15μm，胞質較多,在胞質內有許多大小不等的嗜天青顆粒
細胞占比：NK細胞占循環淋巴細胞的8-20%
體內存活時間：體內半衰期約為2周，細胞因子可延長其半衰期
NK細胞是一種細胞毒性先天淋巴細胞，可以產生炎癥細胞因子和趨化因子，和T細胞介導的癌細胞免疫反應不同的是：NK細胞不需要通過MHC來識別癌細胞從而發揮殺傷作用，這一機制我們可以理解為所有的正常細胞都會有一整套的信息識別系統，T細胞需要識別你多出來的信息，比如說其他免疫細胞傳遞來的信息證實這是壞細胞，多的這個信息目標細胞也有，那么T細胞就可以識別并殺死這個目標細胞。
而NK細胞則不一樣，我不管你多沒多，我只管你這套信息有沒有缺失，只要你有信息缺失那么我就發揮殺傷作用。而癌細胞作為人體內的變異細胞，在初始變異階段中就很容易丟失正常細胞該有的信息，因此NK細胞就可以在早期發現并殺死癌細胞，這也是為什么NK細胞被認為是“抗癌第一道防線”的原因。
當我們從一個正常細胞的視角來說，當一個正常的細胞走在路上，唱著歌，這時候NK細胞過來，只要你拿出全部的證件，那么NK細胞就會放你通行；但是如果碰到T細胞，你不需要拿出來什么，T細胞本身就可以識別靶標目標的信息，因此只要你沒有它識別的信息，那么它就會放行。
NK細胞這種專門用于消除變異細胞包括癌細胞等這種自身細胞的機制被稱為“誘導自我識別”，細胞表達高水平的識別信息（MHC I表達高）就可以保護自身不被NK細胞殺傷；而當靶標細胞丟失了識別信息誘發的NK細胞接到的殺傷就被稱為“缺失自我識別”——而關鍵的是，識別信息丟失往往意味著殺傷性T細胞無法對其發揮敏銳的殺傷作用，這也是NK細胞可以成為T細胞免疫療法的一個重要補充的原因之一。
除了識別MHC I信息之外，NK細胞還有不同的亞群，這些亞群還有不同的抑制性受體，這就可以幫助NK細胞識別各種“奇形怪狀”的癌細胞——即使有些癌細胞自身MHC I信息表達正常，但是如果它們表達了其他異常的信號，也會激活NK細胞從而使得NK細胞發揮作用，并殺死癌細胞——這一機制使得NK細胞可以殺死的癌細胞范圍更廣，而不僅僅局限于MHC I低表達的癌細胞。
免疫系統是一個相互聯動的系統，因此我們可以將NK細胞對癌細胞殺傷作用分為兩個部分：第一部分是NK細胞的直接殺傷作用；第二部分則是NK細胞的間接殺傷作用。 NK細胞的直接殺傷作用 NK細胞可以分泌含有成孔蛋白穿孔素和原顆粒酶B的細胞毒性顆粒，從而觸發靶細胞凋亡；同時也可以通過死亡受體追蹤和FASL誘導靶細胞凋亡——細胞凋亡被認為是NK細胞介導癌細胞死亡的典型機制。 不過近期的研究發現，NK細胞還可以通過多種機制誘導靶細胞（癌細胞等）的焦亡。細胞焦亡（Pyroptosis）又稱細胞炎性壞死，是一種程序性細胞死亡，表現為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂，導致細胞內容物的釋放進而激活強烈的炎癥反應。 NK細胞釋放的顆粒酶B通過細胞毒性顆粒進入靶細胞，可以切割其中的氣體蛋白E，而氣體蛋白E的裂解可以插入到細胞膜，從而引起細胞焦亡；除了顆粒酶B之外，NK細胞釋放的顆粒酶A也可以在表達氣體蛋白B的細胞引起焦亡。 總的來說，NK細胞可以通過細胞凋亡和細胞焦亡來誘導癌細胞裂解死亡。 NK細胞的間接殺傷作用 本身NK細胞通過直接殺傷作用導致癌細胞死亡時，癌細胞裂解產生的物質就會刺激免疫系統產生進一步的反應。NK細胞可以通過分泌趨化因子和細胞因子從而直接或者間接的招募其他類型的免疫細胞從而發揮間接的抗腫瘤作用。 圖片來源：創客貼 受刺激的NK細胞可以分泌干擾素-γ(IFNγ)和腫瘤壞死因子(TNF)——IFNγ可以刺激遞呈細胞上的信號分子表達上調，從而刺激巨噬細胞和T細胞的反應增強；NK細胞釋放的趨化因子也可以招募關鍵的抗原遞呈細胞到損傷部位，從而使其可以將細胞信息傳遞給T細胞，增加T細胞的活性和數量。 不論是NK細胞的直接殺傷作用還是間接殺傷作用，都離不開NK細胞的激活狀態。在這其中，就有幾種表重要的信號分子，比如白介素-2、白介素-12、白介素-15以及白介素-18，同時還有一些I型干擾素發出信號的細胞因子——這些信號分子對于NK細胞的增殖和存活有著重要的作用。 而在上面提到的幾種白介素中，白介素-2和白介素-15還可以促進NK細胞發揮出更強的殺傷作用，并增加NK細胞表達激活——也正是如此，目前很多研究中會通過添加細胞因子的方式，來增強NK細胞的活性和殺傷作用。 在癌癥發展早期，NK細胞的監視作用在抑制腫瘤生長的過程中發揮了重要的作用。在小鼠模型的研究中證實，NK細胞可以有效地清除小鼠體內各種低劑量的腫瘤細胞系；當NK細胞被大量消耗的時候，小鼠的癌癥發病率更高，同時往往也更加嚴重。 在癌癥的自發性或腫瘤轉移模型中，NK細胞不僅可以釋放穿孔素直接殺死癌細胞，同時作為“吹哨細胞”，NK細胞還可以招募更多的免疫細胞參加到抗腫瘤過程中，包括動員DC細胞等，從而在腫瘤部位介導產生更強的免疫反應。
但如果癌癥發生，那就意味著癌細胞逃脫了NK細胞的監視和殺傷，從而得以不斷發展壯大，今天我們就來看看癌細胞是如何逃脫NK細胞的監視，以及NK細胞療法在癌癥中的新的進展。
癌細胞如何逃避NK細胞監視？
在癌癥發展的過程中，最重要的一步就是逃脫免疫監視，癌細胞逃避NK細胞監視的逃逸機制主要包括：抑制NK細胞激活、降低其招募到腫瘤位置的數量以及抑制其腫瘤殺傷的適應作用（其中部分抑制通路也會影響到免疫T細胞發揮功能）。
實體腫瘤在治療中比較棘手的一點是會形成適合癌細胞生存但是免疫細胞進入則會受到抑制的腫瘤免疫微環境（TME）。
首先，在腫瘤微環境中，有細胞外腺苷等一些小分子物質可以明顯抑制NK細胞的活性；另外抑制性的細胞因子比如TGFβ除了可以抑制NK細胞的活性之外，還可以通過調節性T細胞（Treg 細胞）以及髓系來源的免疫抑制細胞降低NK細胞的活性。
其次，腫瘤微環境中的代謝變化也會降低NK細胞的抗腫瘤活性，比如在肥胖的情況下，NK細胞和T細胞的抗腫瘤活性往往會被抑制，這就和中位微環境中NK細胞的代謝重編程有關。
接著，癌細胞逃脫NK細胞的監視還包括一些抑制性受體的參與，比如癌細胞會上調一些免疫檢查點受體的配體表達，從而抑制NK細胞的活性——比如目前在臨床上大放異彩的免疫檢查點PD-1/PD-L1通路，同樣會影響NK細胞的活性。
最后，腫瘤微環境中的NK細胞往往會被抑制從而使其處于一種低反應狀態。在對小鼠腫瘤中的NK細胞進行分析后發現，腫瘤組織中的NK細胞會出現功能失調的情況，這就導致NK細胞無法對腫瘤發揮出良好的殺傷作用。
NK細胞可以釋放顆粒酶從而促使癌細胞裂解，圖片來源：創客貼，已獲得商用授權
了解了癌細胞是如何抑制NK細胞工作的，那么自然就可以針對對應的情況進行治療，也是因此，在經歷了擴增回輸的階段之后，人們開始尋找對應的方式以增加NK細胞在癌癥治療中的效果。
NK細胞療法
針對癌細胞對NK細胞的3種主要的逃逸途徑，也就產生了對應的增強NK細胞療法效果的方式，這些方式分別是：刺激NK細胞產生先天免疫、阻斷NK細胞的抑制性受體以增加識別癌細胞的能力（CAR-NK療法等）。
以往的研究證實，NK細胞的活性可以被一些先天免疫激活物刺激，從而產生巨大的活性，比如toll樣受體(TLR)激動劑以及合成的一些雙鏈RNA的類似物等，再比如近期發現的環狀二核苷酸，也是有效的NK細胞激活劑。通過這些刺激激動劑可以誘導產生強大的抗腫瘤作用，遏制腫瘤的生長。
而對于免疫抑制性受體，目前臨床上使用的比較多的則是免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑通路，盡管最開始這一通路被認為是放大T細胞作用的通路，但是越來越多的研究證實，癌細胞也會通過這一通路來抑制NK細胞活性，因此針對阻斷這些抑制性的受體也可以幫助NK細胞發揮出更好的治療效果。
最后，通過給NK細胞增加新的“輸入器”也可以增加NK細胞的活性，目前最常見的就是CAR-NK細胞療法，當然它也可以像CAR-T細胞療法一樣通過靶向多個抗原從而發揮出更強的抗腫瘤作用——和CAR-T細胞療法相比，CAR-NK細胞療法被激活后產生的副作用會更低。另外通過改造NK細胞的結合受體也可以增加NK細胞的擴增和殺傷作用，這也在小鼠模型中得到了驗證。
目前來說，NK細胞療法在近些年來出現了爆發式的增長，動員NK細胞療法可以在實體腫瘤中介導強大的抗腫瘤作用，而NK細胞療法，也有望成為繼T細胞療法之后，人們對抗癌癥的一個極具潛力的治療方法。
審校：Coco
封面來源：創客貼
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