類風濕性關節炎中調節性T細胞的作用

類風濕關節炎（RA）是一種常見的自身免疫性疾病，可導致全身炎癥和侵蝕性關節破壞。RA患者的癥狀可能導致嚴重殘疾，生活質量顯著降低。據統計，美國女性患RA的總體風險為3.6%，美國男性為1.7%，全球患病率估計為0.46%。

雖然RA的發病機制復雜，涉及許多因素的相互作用，但調節性T細胞（Treg）在疾病發展和進展中的作用越來越受到關注。作為輔助性T細胞的一個特殊亞群，Treg在維持體內平衡和自我耐受方面起著重要作用，防止自身免疫性疾病的發展。RA患者的Treg細胞以功能受損和表型改變為特征。它們顯示出對Th17細胞的可塑性增加，抑制能力降低。除了Treg細胞的抑制功能外，它們的有效性還取決于它們遷移到炎癥組織中的能力。隨著越來越多的關于Treg細胞在自身免疫疾病方面作用機制理解的增加，靶向Treg治療自身免疫疾病顯示出良好的前景。

RA臨床表現為雙側隱匿性多關節對稱性關節炎。患者在受影響的關節，主要是掌指關節、跖指關節和近端指間關節以及腕部出現疼痛和軟性滲出性腫脹。然而，RA不僅限于小關節，也會影響踝關節、膝關節、肘關節和肩關節。雖然關節受累是RA相關的典型表現，但治療不當可能導致許多關節外表現，包括但不限于心血管疾病、間質性肺病和肝功能障礙。

類風濕性關節炎確切的發病機制不明，主流的觀點認為是多因素機制。各種環境因素在RA易感性中起作用，吸煙被確定為與RA發展相關的最重要的環境風險因素，其他因素包括維生素D缺乏以及職業性粉塵暴露等。此外，通過全基因組關聯研究（GWAS）和薈萃分析，發現RA易感性也與主要組織相容性復合體（MHC）遺傳變異相關。例如，已發現HLA-DRB1基因型與CD4+T細胞上CXCR4表達增加相關，這是一種參與細胞遷移的蛋白，導致持續的自身免疫和局部炎癥，從而增加RA發展的風險。

目前，已有針對5個生物靶標的治療方法獲得FDA批準，用于治療RA患者的不同亞群。

CD4+調節性T細胞是一種獨特的T細胞亞群，參與維持和調節自身耐受和穩態。首次發現于1995年，Tregs占CD4+T細胞總數的5-10%，其特征是CD4、CD25、FOXP3和低水平CD127的共同表達。高水平的FOXP3和特異性去甲基化區域（TSDR）的去甲基化是Treg的顯著特征，TSDR是FOXP3基因中的一個保守區域。

Tregs分為胸腺來源的Tregs（tTregs）和外周來源的Tregs（pTregs）。在T細胞發育過程中，接受中間TCR信號的原始CD4+T細胞被驅動分化成Treg細胞，這種信號強度的大小差異決定原始T細胞分化為常規T細胞還是調節性T細胞。此外， FOXP3-的常規T細胞在接受對非自身抗原的反復刺激或暴露于IL-10和TGF-β時，也會轉變為Treg細胞。

Treg通過不同的機制抑制免疫系統，包括接觸依賴性機制，例如通過CTLA-4，以及非接觸依賴性機制，例如釋放細胞因子，如IL-35或IL-10。鑒于Tregs在預防自身免疫性疾病方面的作用，Tregs在促進免疫耐受方面具有明顯的潛力和很好的應用前景。

隨著不斷擴大的對調節性T細胞的認識，它們對類風濕性關節炎的作用越來越重要。調節性T細胞具有免疫抑制作用，不僅在RA的發病機制中發揮關鍵作用，還可以為可能的治療方式提供有價值的見解。

盡管有爭議，但普遍共識是類風濕性關節炎患者的調節性T細胞水平降低，這與Treg的一般抗炎作用一致。研究表明，與緩解期RA患者相比，活動期RA患者外周血中Treg的比例顯著降低，部分原因可能是由于活動性RA中通過滑膜炎癥過程產生的缺氧環境。有趣的是，已經證明，缺氧和隨后誘導的缺氧誘導因子1α（HIF-1α）表達促進了FoxP3轉錄的誘導，進而促進了Treg的生成。此外，發炎關節的CD4+CD25+T細胞表達高水平的CTLA-4、GITR、CD69和MHC II類分子，表明處于激活狀態。

研究表明，類風濕性關節炎患者的滑膜Treg功能有缺陷，不僅不能抑制其他CD4+T細胞和單核細胞產生促炎細胞因子，如TNF-α和IFN-γ，也不能抑制T效應細胞增殖。將CD4+CD25+T細胞過繼轉移到RA小鼠中顯示出疾病嚴重程度的降低，突出了Treg在控制關節異常炎癥反應中的重要性。此外，RA癥狀的嚴重性以及高水平的類風濕因子（RF）和抗CCP抗體與人類中較低數量的活化Treg有關。

Treg和Th17細胞的相互作用在RA的發病機制中起著非常重要的作用。通過產生和分泌多種細胞因子，如IL-17A、IL-17F和IL-22，已證明Th17細胞可刺激滑膜成纖維細胞和巨噬細胞大量產生促炎介質，如IL-1、IL-6、TNF-α和PGE2，從而惡化滑膜炎癥。此外，Th17細胞刺激滑膜基質細胞和固有淋巴細胞分泌GM-CSF，從而引發和加劇關節炎癥。

許多研究表明，與健康對照相比，類風濕性關節炎患者的Th17/Treg比值偏向于Th17細胞。Szodoray等人跟蹤了患者從未分化結締組織病（UCTD）發展為最終系統性自身免疫病（SIAD）時的Th17/Treg比率。從健康對照到UCTD再到SIAD，Th17/Treg比率持續增加。Treg細胞和Th17細胞之間的平衡受到各種因素的影響，包括維生素A、糖酵解、鹽濃度和細胞因子等。

Th17/Treg比率已成為開發可能的治療方法的一個關注領域，不僅可以治療RA，還可以治療涉及Th17/Treg失調的一系列自身免疫疾病。某些影響Th17/Treg平衡的藥物已經存在，例如IL-6受體抑制劑Tocilizumab。

IL-6能夠降低T細胞遷移的重要調節因子–血管舒張劑激活磷蛋白（VASP）的磷酸化水平，因此能夠干擾Treg向炎癥部位的遷移，從而影響Treg的抑制作用。有趣的是，這種干擾是調節性T細胞獨有的，CD4+效應T細胞遷移不受影響。這種效應僅在RA患者中觀察到，而在健康對照組中沒有觀察到。

VASP作為Ena/VASP家族的一員，是一種細胞骨架效應蛋白，參與協調單體肌動蛋白向肌動蛋白絲端的募集，在細胞遷移中發揮重要作用。與使用IL-6受體阻滯劑治療的RA患者相比，未治療RA患者的IL-6上調以及VASP磷酸化降低。此外，IL-6受體阻滯劑治療能夠增加RA患者外周血中Treg的頻率。VASP磷酸化也對基因組水平有影響，低p-VASP表達與整合素介導的信號傳導、整合素結合、白細胞遷移、細胞基質粘附、上皮細胞遷移、基質粘附細胞的擴散以及細胞增殖的調節相關。這些結果表明，由不同IL-6/IL-6R水平調節的VASP的磷酸化對RA患者的蛋白質組學和基因組穩態都具有重要意義，使其成為RA治療中一個有趣的靶點。

G蛋白信號調節蛋白2（GPSM2），也稱為LGN，參與G蛋白偶聯受體功能的調節。GPSM2與細胞分裂和細胞周期的調節以及正常聽力的發展密切相關。GPSM2突變已被證明會導致非綜合征性聽力損失和耳聾，同時發現惡性細胞的細胞遷移，表明GPSM2在異常細胞遷移中的作用。

最近，觀察到GPSM2通過改變Treg遷移參與RA的發病機制，這擴大了對GPSM2功能的理解。研究表明，與健康對照組相比，來自RA患者的CD4+T細胞中GPSM2的磷酸化水平降低，在小鼠的自身免疫性關節炎模型中也顯著下調。有趣的是，用抗IL-6R抗體治療可恢復RA患者CD4+T細胞中GPSM2的磷酸化水平。

調節性T細胞在自身免疫性疾病相關的研究中引起了越來越多的關注，類風濕性關節炎也不例外。Treg具有免疫抑制特性，在RA的發病機制和發現可能的治療靶點方面具有重要意義。

許多趨化因子和細胞因子都影響調節性T細胞，與RA的發生和發展有關。這些包括促炎細胞因子，如IL-6、IL-17、IL-1和TNF-α，以及抗炎細胞因子，例如IL-4和TGF-β。趨化因子如CXCL5和CCL2等與也調節性T細胞相關，與RA疾病活動密切相關。此外，RA的特征是調節性T細胞遷移到炎癥部位的能力改變，部分原因是由于翻譯后修飾和磷酸化狀態改變導致GPSM2和VASP活性缺乏。

其中許多靶向細胞因子及其受體的單克隆抗體，如Infliximab、Adalimumab，Tocilizumab等以及用于治療RA。隨著我們對類風濕性關節炎和調節性T細胞的理解不斷增長，未來治療的潛在靶點也將不斷增長。這種不斷增長的理解也許有一天能夠幫助我們在需要治療之前就可以預防RA的發作。

參考文獻：

1.Migration and homeostasis of regulatory T
cells in rheumatoid arthritis. Front Immunol.2022; 13: 947636.