腫瘤相關巨噬細胞 是腫瘤微環境的重要組成部分，在血管生成、細胞外基質重塑、癌細胞增殖、轉移和免疫抑制的協調以及化療藥物和檢查點阻斷免疫治療的耐藥性方面發揮作用。當被適當激活時，巨噬細胞可以介導癌細胞的吞噬作用和腫瘤細胞毒性的殺傷，并與先天性和適應性免疫系統的組分進行有效的雙向相互作用。因此，它們已成為癌癥治療 ，靶向骨髓細胞功能的負調節因子 （檢查點） 確實具有抗腫瘤潛力 。最后，鑒于骨髓單核細胞不斷募集到腫瘤組織中，隨著嵌合抗原受體效應細胞的發展， 巨噬細胞是細胞治療的候選者 。以巨噬細胞為中心的治療策略有可能補充和協同腫瘤學治療中現有的方法。
長期以來，人們一直認為TAM起源于骨髓 （BM） 衍生的單核細胞前體 ，充滿腫瘤隔室。在許多小鼠模型中，大多數TAM確實來自單核細胞前體。然而，發現在穩態條件下，組織駐留巨噬細胞 （TRM） 起源于胚胎生命種子器官的胚胎前體。由此便提出了一個問題，即 除了BM衍生的前體外，TRM還可能維持TAM水平 。在胰腺癌小鼠模型中，TRM局部增殖并獲得纖維化，促進促腺皮質增生反應，這是胰腺導管腺癌的典型特征。此外，在小鼠卵巢癌中，在網膜中的自我更新的CD163
高巨噬細胞浸潤與大多數人類腫瘤的預后不良有關。但一個值得注意的例外是CRC，其中TAM預測更好的預后，特別是對于對 5-氟尿嘧啶輔助治療有反應的 III 期 CRC 患者，在CRC的肝轉移中，具有不同形態和分子指紋的TAM共存并與臨床病理變量相關 ，因此與小TAM相比，大的TAM與較差的存活率相關。在乳腺癌中，冠狀結構由冠狀垂死脂肪細胞周圍的巨噬細胞組成，支持腫瘤進展并具有預后潛力。
圖1：TAM的促腫瘤功能和免疫抑制活性
巨噬細胞在不同抗癌方式的活性中具有重要的雙重作用 ，包括化療，放療，抗血管生成和激素療法以及免疫檢查點阻斷 （ICB） 免疫療法。一些選定的化療藥物 （如阿霉素） 誘導腫瘤抗原和輔助分子的釋放，巨噬細胞參與癌癥免疫循環，這一過程稱為免疫原性細胞死亡 。細胞減滅療法通過消耗巨噬細胞來靶向。曲維菌素是從海洋生物中提取的化合物，并被批準為治療軟組織肉瘤和卵巢癌的單一藥物。曲維菌素及其類似物呂比西丁，最近被批準用于治療NSCLC，通過腫瘤壞死因子受體超家族成員10 （TNFRSF10，也稱為TRAIL） 的依賴性細胞凋亡途徑選擇性地消耗患者和小鼠的單核細胞以及TAM。TAM衰竭對于曲維菌素的抗腫瘤活性至關重要。 選定的抗癌藥物可以恢復TAM極化，增加5-氟尿嘧啶在結直腸癌中以及鉑類輔助化療在高等級卵巢癌中的應用。對于通過產生活性氧 （ROS） 誘導DNA損傷的藥物，例如鉑基化療，腸道微生物組可以啟動腫瘤內單核吞噬細胞以產生ROS，從而積極調節這些藥物的療效。在放射治療的情況下，真菌的消耗增強了乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型的輻射反應 。 釋放T細胞介導的1型免疫反應是ICB免疫治療的基石 。骨髓單核細胞是免疫抑制通路的主要調節因子，是ICB反應的重要決定因素，并且對耐藥性和這種治療的資格至關重要。 骨髓單核細胞 是腫瘤外源性途徑的一部分，ICB的原發性和適應性抵抗力通過表達幾種免疫抑制分子來實現，包括檢查點配體，如PDL1，PDL2，CD80 （也稱為B7-1） 和CD86 （也稱為B7-2） 和脊髓灰質炎病毒受體 （P VR，也稱為CD155和TIGIT配體之一） 。通過免疫組化進行的PDL1評估被批準為NSCLC和其他腫瘤中抗PD1治療的伴隨診斷，但其預測能力可能因細胞類型而異。出乎意料的是，巨噬細胞表達PD1，與它們對腫瘤細胞的吞噬活性呈負相關。骨髓單核細胞表達其他受體，這些受體與T細胞和NK細胞表達的負調節因子相互作用。VISTA作為T細胞檢查點抑制配體，由巨噬細胞表達并與P-選擇蛋白糖蛋白配體1 （PSGL1） 相互作用。在人單核細胞中，針對VISTA的單克隆抗體引起轉錄和功能變化，包括抗原呈遞、激活和遷移增加 。 巨噬細胞的消耗可以加強各種免疫治療策略，包括 疫苗接種和檢查點抑制劑 。結合檢查點抑制劑和抗CSF1R抗體或其他以TAM為中心的治療策略的幾項臨床試驗正在進行中。 趨化因子和CSF1 在腫瘤中單核細胞的募集和塑造它們在TME中的功能方面起著重要作用。單核細胞引誘劑，如CCL2及其同源受體CCR2，在實體瘤和血液系統惡性腫瘤中使用mAb和受體拮抗劑作為靶向。然而，盡管臨床前模型有大量數據，但趨化因子靶向策略尚未單獨或聯合產生陽性臨床結果，并且已經停止使用。 臨床前模型中的幾項研究表明，CSF1R抑制降低了TAM的密度和腫瘤生長，并增加了對化療的敏感性 。雖然小分子抑制劑BLZ945沒有耗盡TAM，但這些TAM經過了針對抗腫瘤表型的重編程。在CSF1R阻斷后，巨噬細胞顯示出促腫瘤基因的表達較低，并且與抗原呈遞和淋巴細胞活化相關的基因上調。BLZ945重塑了免疫微環境，在TAM、產生IFNγ的NK和T細胞以及產生IL-12的樹突狀細胞之間誘導了正串擾，從而維持了抗腫瘤反應的良性網絡 。 在罕見腫瘤 （彌漫型腱鞘巨細胞） 過度表達CSF1的患者中抑制CSF1R讓71%的患者具有顯著的臨床獲益。在其他實體瘤中， CSF1R抑制劑作為單一藥物表現出色 。一些臨床試驗已經評估了CSF1R抑制與化療，放療或ICB的組合。但大多數針對CSF1R的研究仍在進行中。因此，仍沒有完全評估這種方法的臨床益處。 在不良反應方面，相當比例的治療患者有腦眶周水腫 。由于細胞外基質重塑，基質金屬蛋白酶的活化和透明質酸沉積，導致液體潴留增加。 補體已成為小鼠和人類癌癥中促進炎癥的重要組成部分 。補體系統由由三種不同途徑激活的蛋白水解反應級聯組成：經典途徑，其由C1q與免疫復合物的結合引發;凝集素途徑，由甘露糖結合凝集素或纖維蛋白與受損細胞上病原體相關分子模式或異常碳水化合物結構的相互作用引發;替代途徑，其直接被受損細胞或微生物激活。 中樞組分C3和C5的活化導致其生物活性片段 （過敏酶） 的釋放和細胞溶解膜攻擊復合物的組裝。非常規補體活化也可能由于凝血酶和纖維蛋白溶解酶的蛋白水解活性而發生 。 補體分子的預后潛力 ，特別是C4d，C5a和C5aR1，已經在不同類型的癌癥中得到證實。例如，補體激活片段C4d在肺癌中用作診斷和預后標志物，在乳腺癌中用C5-C5aR1。而 C1 和 C4d 是RCC 患者預后不良的生物標志物。 此外，癌癥基因組圖譜 （TCGA） 數據庫中的轉錄組學數據顯示， 經典和替代途徑基因的高表達與特定腫瘤的預后不良相關 ，包括黑色素瘤、神經膠質瘤、肺鱗癌和RCC。在RCC中，產生C1q的TAM的浸潤與免疫抑制的TME相關，其特征在于免疫檢查點分子 （PD1，LAG3，PDL1和PDL2） 的高表達，這表明補體活化與T細胞衰竭之間存在相關性。與這些數據一致，可溶性模式識別分子pentraxin 3 （PTX3） 可以通過調節肉瘤中補體依賴性和巨噬細胞持續的促進炎癥來充當外在腫瘤抑制基因。 雖然IL-1可以觸發保護性免疫反應，但該途徑的主要功能是 促進癌變和轉移 。IL-1通過復雜的機制促進癌癥相關的免疫抑制，包括MDSC的產生和招募，以及促進TAM免疫抑制。因此，在RCC模型中，與抗IL-1和抗PD1或多靶點酪氨酸激酶抑制劑卡維氮替尼的聯合治療導致協同抗腫瘤作用。 IL-1可以直接靶向，通過卡那單抗，或通過炎癥小體來抑制 。例如，在小鼠黑色素瘤模型中，抑制腫瘤衍生的NLRP3 （炎小體的傳感器組分） ，有限的MDSC介導的T細胞抑制。NLRP3抑制的抗腫瘤電位通過聯合抗PD1治療進一步放大。這些結果需要使用抗IL-1和炎性粒體抑制劑進行實驗。已經計劃在發生肺癌高風險的患者 （如重度吸煙者） 中使用canakinumab （抗IL-1） 進行 藥物預防試驗 。 TAM池通過招募循環單核細胞不斷補充 。CAR T細胞可有效治療血液系統惡性腫瘤，但進入實體瘤是T細胞治療的絆腳石。基于巨噬細胞的細胞療法可以克服這一限制，因為單核吞噬細胞不斷被運送到腫瘤中。 基于巨噬細胞的細胞治療策略要么將細胞因子或納米顆粒傳遞給TME，要么基于用工程受體武裝單核吞噬細胞 。在一項概念驗證研究中，補充了載藥納米顆粒的單核細胞靜脈注射到腫瘤小鼠體內，能夠以比游離納米顆粒更高的效率到達腫瘤部位。 De Palma等人研究了使用巨噬細胞將IFN-α帶到腫瘤部位并因此激活免疫反應的可能性。在Tie2啟動子下在造血祖細胞中轉導Ifna1基因。表達Tie2的單核細胞具有高度腫瘤歸巢能力，成功遷移到腫瘤并在TME中遞送IFN-α ，觸發免疫細胞的活化 并抑制腫瘤生長 和血管生成 。 在小鼠肉瘤模型中，預轉移性生態位的特征在于以骨髓細胞為中心的免疫抑制基因特征。骨髓細胞被基因工程改造以表達IL-12 。在過繼轉移時，表達骨髓來源的骨髓細胞的IL-12在肺部引起1型免疫反應，并減少轉移和原發性腫瘤生長。 轉導人巨噬細胞 一直是開發基于單核吞噬細胞的細胞療法的障礙，也是不同技術平臺開發的絆腳石。CAR-M 攜帶識別癌胚抗原相關細胞粘附分子 5 （CEACAM5） 、CD19、CD22、HER2 和 CD5 的受體已被開發用于治療各種實體瘤。CAR-M細胞介導吞噬作用并以穩定的方式表達M1功能。目前正在進行或計劃進行臨床試驗，以評估CAR-M在不同腫瘤中的潛力。
巨噬細胞在從化療到ICB免疫治療的治療方式有效性中起著雙重作用 。在許多人類腫瘤中，TAM是T細胞檢查點阻斷的主要驅動因素，并介導對免疫治療的耐藥性。盡管直接靶向骨髓單核細胞在癌癥的起源、進展和治療中起著至關重要的作用，但迄今為止，它們未能產生重大的治療效果，盡管正在進行的針對TAMs與其他治療方式聯合使用的試驗可能會改變整體情況 。 TAM免疫學治療中的絆腳石包括腫瘤中單核吞噬細胞的 多樣性和可塑性 。單細胞水平上 TAM 多樣性及其本體遺傳關系可能為選擇性地消耗腫瘤促進亞群與抑制腫瘤亞群的策略提供新的思路。空間和單細胞分析將需要在臨床環境中進行評估以及治療測試。
1.Shiao SL, Kershaw KM, Limon JJ, 2.Mantovani A, Allavena P, 編輯：小果果，轉載請注明出處：http://www.448371.com/cells/myxb/17917.html
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