NK細胞在肺癌治療中的應用

在我國，隨著癌癥發病率和病死率的增加，癌癥已成為國人死亡的主要原因。

據世界衛生組織（WHO）統計，2020年中國新發癌癥病例456.87萬例，其中男性247.59萬例，女性209.28萬例；2020年中國癌癥死亡病例300.28萬例，其中男性182.00萬例，女性118.28萬例。

2020年中國癌癥新發病例和死亡病例約占該年全球癌癥發病和死亡總數的23.7%和30.2%，均高于該年中國人口占全球人口總數的比例（18.6%）。

2020年中國新發病例和死亡人數均為全球第一，中國已經成為了名副其實的“癌癥大國”。

長期以來，腫瘤的免疫治療備受人們關注，腫瘤免疫治療的核心是激活人體免疫系統，依靠自身免疫功能的抗癌療法，而其中自然殺傷(natural killer，NK)細胞的擴增作為免疫治療手段，也開始受到人們的重視。

NK細胞是機體抗腫瘤和抗感染的第一道防線，不需特異抗原的刺激，在免疫治療領域有較好的前景。

NK細胞作為淋巴細胞家族的重要成員，其在體內的衰減程度與腫瘤的惡性進展密切相關。由于NK細胞對異常細胞的殺傷能力不需要任何抗原的刺激，并且不受HLA分子的限制，因此在腫瘤免疫治療領域顯示出強大的活力與優勢。

NK細胞通過啟動“自我缺失識別”和“應激誘導識別”功能，依賴顆粒釋放、 ADcc效應以及啟動凋亡信號發揮抗腫瘤作用。

腫瘤的發生、發展與機體免疫功能的失調密切相關，腫瘤免疫治療因其卓越的療效已逐漸成為繼手術、放療和化療后的第四類腫瘤治療方法。NK細胞是一群大顆粒淋巴細胞，在抗腫瘤免疫中發揮重要作用。

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自然殺傷細胞(NK細胞)是針對病毒感染細胞和癌細胞的細胞毒性淋巴細胞，可以通過不同方式殺死癌細胞。

在肺癌中，免疫抑制性腫瘤微環境限制了NK細胞的活化；此外，氧氣及營養物質的缺乏、腫瘤衍生代謝產物以及肥胖癥等也會影響NK細胞的活化，從而抑制NK細胞的抑瘤作用。

在高度免疫抑制腫瘤微環境中，NK細胞可通過釋放細胞外囊泡、介導Fc受體表達等方式發揮抗腫瘤作用。

由于手術、放化療、靶向治療等肺癌治療方法的限制，因此需要尋求新的治療手段，以確保肺癌的有效治療。

目前，在肺癌等實體瘤的治療中，基于NK細胞的免疫治療取得了令人滿意的結果，包括離體擴增NK細胞過繼轉移療法、針對相關蛋白抗體的NK細胞的細胞激活療法以及嵌合抗原受體轉導的NK細胞療法等。

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，每年新確診的 肺癌患者達160萬，肺癌也是癌癥患者死亡的首要病因。

手術治療和放化療是既往肺癌治療的常用方法，由于大部分患者確診肺癌時已處于疾病中晚期，無法手術治療，且放化療的副作用較大，隨著研究的逐漸深入，關于肺癌免疫治療的研究取得了重大突破。

腫瘤微環境中NK細胞的數量及其功能與患者的總生存率、無進展生存率以及復發風險等相關；明確肺癌微環境中NK細胞發揮抗腫瘤作用的機制及其影響因素，對于肺癌未來的治療研究方向有重要的指導作用。

1.肺癌微環境中NK細胞發揮作用的機制

腫瘤微環境由非造血基質細胞、細胞外基質、 淋巴細胞和骨髓細胞亞群等組成。

在正常的生理條件下,組織間的動態平衡可以防止腫瘤的發生與發展。

在病理條件下，腫瘤及其微環境的相互作 用可以促進腫瘤的發生、生長和轉移。

腫瘤微環境中的免疫細胞是惡性腫瘤免疫治療的新靶點,腫瘤微環境在免疫細胞的形成、生長和轉移中發揮重要作用。

肺癌患病率、死亡率均較高,已成為全球性的公共健康問題。

肺癌分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型。

在肺癌的免疫微環境中，NK細胞在人類和小鼠肺癌中的定位相似，主要位于腫瘤病灶周圍的侵襲邊緣，很少與癌細胞直接接觸，主要通過表達 Fc 受體、 釋放細胞外囊泡等方式發揮抗腫瘤特性。

2.基于NK細胞的肺癌免疫治療

近些年，在現有肺癌手術治療、放化療、分子靶向治療的基礎上，NK細胞相關的肺癌免疫治療取得了重大突破。

在腫瘤微環境中,NK 細胞的功能受多種因素調節，一方面，腫瘤細胞、髓樣抑制細胞、巨噬細胞、調節性 T 細胞和血小板以接觸依賴性方式或通過分泌 可溶性因子（如前列腺素 Ｅ2 和腺苷）引起NK細胞功能障礙；另一方面，葡萄糖受限制、腫瘤衍生代謝產物、缺氧以及來源于腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關成纖維細胞的轉化生長因子-β 等也可通過不 同方式影響 NK 細胞的功能及活性?。

在非小細胞肺癌腫瘤組織中，NK 細胞具有數量減少、γ 干擾素產生受損和促血管生成表型表達增加等特點。

與健康個體的外周血NK細胞相比，小細胞肺癌患者外周血 NK 細胞表現出較弱的細胞毒性，并且出現NK p46 和穿孔素表達的下調。

因此，增加 NK 細胞數量以及上調 NK 細胞功能是基于NK細胞的肺癌免疫治療的關鍵。

4.離體擴增 NK 細胞過繼轉移療法

在實體瘤中,離體擴增 NK 細胞過繼轉移療法已經成為一種新的治療方法。

與同種異體NK細胞療法相比,自體NK細胞療法更安全,因為同種異體 NK 細胞會引起相對較多的不良反應,重復注射后有發生免疫排斥的可能。

一項對12例難治性非小細胞肺癌患者的研 究發現,接受與熱激蛋白 70（ HSP70）一起孵育的自體NK細胞輸注治療患者的疾病穩定期相對延長。

5.聯合細胞因子療法?

采用細胞因子刺激NK細胞治療癌癥的概念由來已久。

早在1982年，科學家Roseｎberg 等就已證明,IL-2 刺激外周血淋巴細胞產生淋巴因子 激活的殺傷細胞（主要是激活的 NK 細胞）,該細胞能 夠裂解自體癌細胞。IL-2 還可以刺激NK細胞增殖和細胞毒性活性,且 IL-2 激活的 NK 細胞可以通過細胞膜 HSP70 特異性識別腫瘤細胞。

另有研究證明,用 IL-2 體外刺激自體NK細胞,然后過繼轉移同時結合皮下注射 IL-2 可以改善某些晚期癌癥患者的總生存率。

研究還發現,在應用細胞因子刺激的 NK 細胞和 T 細胞聯合過繼轉移后,非小細胞肺癌患者的生存期延長。

6.嵌合抗原受體（CAR） 轉導的 NK 細胞療法

NK 細胞可介導抗腫瘤作用, 但無誘發移植物抗宿主病的風險。

CAR 的基本結構包括胞外結構域、跨膜結構域和細胞內共刺激信 號結構域。為了提高 NK 細胞對耐藥癌細胞的 細胞毒性,人們對 CAR NK 細胞進行了相應的研究。

在CAR NK細胞中,屬于腫瘤壞死因子家族的 CD137 通常作為共刺激分子,借助逆轉錄病毒將腫瘤特異 性靶抗原和共刺激分子轉導至 NK 細胞中,從而增 強 NK 細胞的抗腫瘤活性。

與 CAR T細胞相比, CAR NK細胞存在明顯的優勢,CAR NK 細胞具有獨立 的主要組織相容性復合體、較低的移植物抗宿主反應 以及有限的壽命,從而避免了自殺基因插入 CAR NK 細胞結構中。

臨床上已經在急性 B 淋巴細胞白血病 的患者中測試了靶向 CD19 的 CAR NK 細胞。目 前,基于 NK 細胞治療肺癌的臨床試驗正在進行中。

總之，免疫治療已經成為肺癌治療的新選擇。NK 細 胞作為免疫系統的重要組成部分,得到了越來越多 的關注。NK 細胞在直接殺死腫瘤細胞的基礎上,通 過 Fc 受體表達以及釋放細胞外囊泡等方式發揮其獨 特的抗腫瘤功效;但在腫瘤微環境中,仍有許多不可 避免的因素通過減少 NK 細胞數量以及減弱 NK 細胞 功能等方式促進肺癌的進展,因此,增加 NK 細胞數 量以及上調 NK 細胞功能是基于 NK 細胞的肺癌免 疫治療的關鍵。