71歲胰腺癌患者注射162億個(gè)免疫細(xì)胞后，腫瘤縮小72%

胰腺癌是一種可怕的疾病，它迅速生長(zhǎng)，難以早期診斷，容易轉(zhuǎn)移，術(shù)后也容易復(fù)發(fā)。它被譽(yù)為“癌中之王”，因?yàn)樗念A(yù)后非常差，只有10%的患者能夠活過5年。在醫(yī)學(xué)界，治療胰腺癌一直是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。

然而，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）一篇充滿故事性的文章卻在醫(yī)學(xué)界掀起了軒然大波。這個(gè)是關(guān)于一名71歲的轉(zhuǎn)移性胰腺癌女性患者的。她的情況看起來毫無(wú)希望，但是一項(xiàng)新的免疫細(xì)胞治療讓她的病情得到了控制。

胰腺癌由于其低突變負(fù)荷導(dǎo)致新抗原反應(yīng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞缺乏，故對(duì)目前的免疫療法耐藥，仍然是人類最致命的癌癥之一。

T細(xì)胞移植治療可解決這一難題，是目前胰腺癌治療非常有希望的療法。T細(xì)胞經(jīng)過基因工程處理可表達(dá)異基因T細(xì)胞受體（TCR），而這些TCR可靶向胰腺癌中常見的“熱點(diǎn)”突變——KRAS靶點(diǎn)。

KRAS基因突變存在于超過90%的胰腺癌細(xì)胞，是胰腺癌最重要的驅(qū)動(dòng)突變，其中KRAS G12D的突變率達(dá)45%左右。

2020年，她接受了體外擴(kuò)增的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療，但是卻在6個(gè)月內(nèi)觀察到肺轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)。在對(duì)腫瘤進(jìn)行基因組研究后，發(fā)現(xiàn)該腫瘤的基因存在突變，即KRAS c.35G突變?yōu)閜.G12D。

?靶向KRAS G12D的T細(xì)胞受體（TCR）工程化T細(xì)胞過繼免疫治療一名胰腺癌患者，患者胸部增強(qiáng)CT。箭頭顯示治療前和治療后的病變[1]

于是，在2021年6月，她接受了一種名為自體外周血T細(xì)胞治療的新型治療方法。這些T細(xì)胞被逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，以表達(dá)靶向突變型KRAS G12D的HLA-C*08:02-限制性TCR，這種方法的獨(dú)特之處在于，它能夠避免因輸入基因工程化T細(xì)胞而導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放綜合征，并且還能夠減輕患者在免疫重建過程中抑制性骨髓細(xì)胞的形成。

在輸入這些基因工程化T細(xì)胞前，她還接受了托珠單抗和環(huán)磷酰胺的預(yù)處理，以確保治療的有效性和安全性。在細(xì)胞輸入后不久，她開始注射大劑量白介素2，以促進(jìn)回輸T細(xì)胞的擴(kuò)增。

?血清細(xì)胞因子水平和體內(nèi)T細(xì)胞持續(xù)性

經(jīng)過6個(gè)月的治療，她的CT顯示肺轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)了消退，而且腫瘤消退的比例達(dá)到了62%。在細(xì)胞移植6個(gè)月后的隨訪中，她的腫瘤依然持續(xù)消退，此時(shí)客觀消退的比例達(dá)到了72%。

然而，針對(duì)KRAS G12D特異性TCR的HLA基因型限定為HLA-C*08:02，而這種基因型的表達(dá)率僅為8%的白種人和11%的黑種人，這限制了這種療法的應(yīng)用范圍。

盡管如此，科學(xué)家們并沒有放棄。他們?cè)谘芯坎煌愋偷腒RAS突變體和不同HLA基因型的TCR-T治療，在這個(gè)案例中，胰腺癌患者接受了靶向KRAS G12D熱點(diǎn)突變的TCR基因治療。他們的疾病消退了，這為胰腺癌患者的生存帶來了希望。

未來，科學(xué)家們將進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)，以確定這種療法在治療胰腺癌和其他表達(dá)KRAS G12D癌癥方面的潛力。這也告訴我們，科學(xué)家們的不懈努力和堅(jiān)定信念，將為人類的健康帶來更多的希望和可能。

參考文獻(xiàn)

1. Leidner R, Silva NS, Huang H, et al. Neoantigen T-cell receptor gene therapyin pancreatic cancer. N Engl J Med 2022;386:2112-9.