常常會(huì)看到類(lèi)似的疑問(wèn)：免疫藥應(yīng)該早用，還是應(yīng)該作為最后的救命稻草？?這個(gè)問(wèn)題，以前不好回答，但隨著跟蹤患者時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，數(shù)據(jù)越來(lái)越多，答案已經(jīng)很清楚了，那就是：?“有條件的情況下，免疫療法不應(yīng)該留到最后，早用更好！”?
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為什么免疫治療越早越好？
免疫治療的原理決定了免疫治療越早越好！
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傳統(tǒng)的治療方式，通常是直接針對(duì)癌細(xì)胞，比如手術(shù)直接切除原發(fā)病灶，放化療直接殺死癌細(xì)胞，靶向藥阻斷癌細(xì)胞的基因突變通路等等。但免疫療法卻與它們都不同，免疫療法是通過(guò)解除免疫細(xì)胞的抑制或激活免疫細(xì)胞本身來(lái)間接殺死癌細(xì)胞。
免疫治療有“長(zhǎng)效性”，專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)叫“生存拖尾效應(yīng)”，即免疫治療一旦起效后會(huì)持續(xù)起效，使患者獲得長(zhǎng)期生存收益，與免疫治療能活幾年密切相關(guān)。
產(chǎn)生這種效果主要原因是免疫細(xì)胞的“記憶功能”。尤其是免疫T細(xì)胞，這種細(xì)胞在發(fā)揮作用后，一部分會(huì)發(fā)育為記憶性T細(xì)胞，當(dāng)腫瘤再次遇見(jiàn)記憶性T細(xì)胞時(shí)就會(huì)表現(xiàn)出強(qiáng)烈有效的免疫應(yīng)答，并能夠發(fā)揮免疫監(jiān)視和殺傷靶細(xì)胞的功能。這種“長(zhǎng)效性”在帕博利珠單抗晚期黑色素瘤的長(zhǎng)期治療方案中體現(xiàn)得淋漓盡致，同時(shí)也在其他多項(xiàng)試驗(yàn)中繼續(xù)發(fā)揮著作用。
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因此，不管是短期殺滅癌細(xì)胞，還是長(zhǎng)期控制腫瘤復(fù)發(fā)，免疫治療起效的必要條件，都是健康的免疫系統(tǒng)。
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什么時(shí)候免疫系統(tǒng)比較健康呢？
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當(dāng)然是越早越健康。
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一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際期刊《Front Immunol》的綜述揭露，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)會(huì)損害免疫系統(tǒng)的功能；放化療的使用，也是對(duì)免疫系統(tǒng)起到抑制作用，降低免疫細(xì)胞數(shù)量和殺瘤活性，這也是患者在接受常規(guī)治療后往往虛弱的原因所在；另外，腫瘤患者心理負(fù)擔(dān)重，容易抑郁，同樣會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能減弱。
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很多患者在接受多次常規(guī)治療后，免疫細(xì)胞狀態(tài)已經(jīng)很差，自然很難再被免疫治療重新激活，效果自然不好。
先用免疫治療患者總生存期更長(zhǎng)
面對(duì)癌癥，很多患者依舊在束手無(wú)策之下才會(huì)選擇免疫治療，如果將免疫治療應(yīng)用在手術(shù)、放化療和靶向藥物之前，效果真的會(huì)更好嗎？
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答案是肯定的。
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一項(xiàng)發(fā)表于JAMA ONC雜志上的經(jīng)典文獻(xiàn)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者參與的25個(gè)臨床試驗(yàn)共計(jì)超過(guò)2萬(wàn)多患者大數(shù)據(jù)給出了鐵證。
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從圖上看出，靶向治療的兩組生存曲線(xiàn)很像，這說(shuō)明靶向藥先用還是后用，對(duì)生存期的影響差不多，但免疫藥物就完全不同了。大家可以看出，免疫治療的試驗(yàn)組（先用免疫藥，失敗后再用其它藥），總存活期顯著高于對(duì)照組（先用其它藥，失敗后再用免疫藥），患者整體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%以上。?這證明了，免疫藥和靶向藥很不一樣，先用還是后用效果是有差距的。早用免疫藥存活期會(huì)更好。
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很多臨床試驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)，身體好的患者使用免疫藥物效果更好。比如，2016年，在世界肺癌大會(huì)上公布的O藥臨床試驗(yàn)（代號(hào)CheckMate153）結(jié)果顯示，PS 0或PS 1的患者，從免疫療法獲益比PS 2的患者好得多。（ECOG PS，ECOG體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分?jǐn)?shù)越小，身體狀態(tài)越好。）?
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一般而言，越往后期患者身體狀態(tài)越差，尤其是使用了化療等藥物的情況下。3線(xiàn)治療的患者，通常狀態(tài)比1線(xiàn)或2線(xiàn)治療差不少。這些數(shù)據(jù)也都支持早用免疫藥物，不要等到最后，身體差到不行再想起死回生。更何況，有些患者到最后根本沒(méi)有機(jī)會(huì)嘗試別的藥物了，這對(duì)進(jìn)展迅速的癌癥類(lèi)型尤其重要。
免疫細(xì)胞與常規(guī)手段聯(lián)用，1+1>2
腫瘤一旦形成，患者的抗腫瘤能力也隨著下降，而免疫治療就是幫助患者把自身免疫漏洞想辦法堵上，這樣就可以對(duì)腫瘤形成阻擋，這就是免疫治療的基本理念。
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其中一種方法是免疫藥物治療，是通過(guò)阻斷免疫細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)蛋白的活性，增加其摧毀腫瘤細(xì)胞的能力，如PD-1抗體/PD-L1抗體等；另外還有一種方法是免疫細(xì)胞治療，通過(guò)利用患者血液，從中提取免疫細(xì)胞，在體外增殖、特異性培養(yǎng)，再回輸?shù)饺梭w內(nèi)，來(lái)實(shí)現(xiàn)殺滅腫瘤細(xì)胞目的的治療手段。
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在我們?nèi)梭w當(dāng)中有很多種抗腫瘤的細(xì)胞成分，擴(kuò)大它們的數(shù)量，也可以增強(qiáng)機(jī)體殺傷腫瘤的效果。同樣，免疫細(xì)胞治療同樣對(duì)患者身體情況有基本要求，這關(guān)乎最終培養(yǎng)的細(xì)胞數(shù)量與活性。
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特異性細(xì)胞治療，如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL等，當(dāng)前大多處于初步研究其安全性和有效性；而廣譜性細(xì)胞治療，如NK、CIK、DC-CIK，研究將近三十年，試驗(yàn)數(shù)據(jù)較為充分和透徹。NK、CIK、DC-CIK細(xì)胞療法與常規(guī)治療聯(lián)用，可以有效降低常規(guī)治療的副作用，免疫細(xì)胞的回輸，快速恢復(fù)機(jī)體免疫功能，有效清除殘余的腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者的生存期，起到1+1>2的效果！
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一項(xiàng)發(fā)表在《Oncotarget》上的薈萃分析研究，匯總29項(xiàng)在中國(guó)人群進(jìn)行的CIK/DC-CIK細(xì)胞治療臨床研究結(jié)果，DC-CIK免疫療法用于20項(xiàng)試驗(yàn)，其余9項(xiàng)使用CIK細(xì)胞，共納入2610名結(jié)直腸癌患者，1300例接受CIK/DC-CIK聯(lián)合一線(xiàn)化療，1310例患者接受單純化療。
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在 29 項(xiàng)研究中，接受聯(lián)合治療的患者（聯(lián)合組）的總生存率（OS）和無(wú)病生存率（DFS）高于單獨(dú)接受化療的患者（單獨(dú)化療組）。聯(lián)合組患者的完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、總緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）顯著升高和疾病進(jìn)展率顯著降低。在CIK/DC-CIK 處理后，CD3 +、CD3 – CD56 +、CD3 + CD56 +和 CD16 + CD56 +細(xì)胞的百分比和 CD4 +?/CD8 +比值顯著增加，這有助于患者機(jī)體的抗腫瘤能力的提升。
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大數(shù)據(jù)表明，一線(xiàn)化療與免疫細(xì)胞聯(lián)用，可有效提升患者的抗腫瘤能力，改善患者的生存質(zhì)量，緩解率和疾病控制率都顯著增加，起到很好的治療效果。
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細(xì)胞采集和回輸?shù)臅r(shí)間越早，自體免疫細(xì)胞活性就越強(qiáng)，聯(lián)用的效果最好。我們中國(guó)人勤儉節(jié)約，把好的東西留到最后的習(xí)慣性思維，不一定是正確選擇。還請(qǐng)大家相信科學(xué)，相信統(tǒng)計(jì)，積極防癌抗癌，不要錯(cuò)過(guò)治療最佳時(shí)機(jī)！
參考文獻(xiàn)：
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