NK細胞在結腸癌治療中的應用

在我國，隨著癌癥發病率和病死率的增加，癌癥已成為國人死亡的主要原因。

據世界衛生組織（WHO）統計，2020年中國新發癌癥病例456.87萬例，其中男性247.59萬例，女性209.28萬例；2020年中國癌癥死亡病例300.28萬例，其中男性182.00萬例，女性118.28萬例。

2020年中國癌癥新發病例和死亡病例約占該年全球癌癥發病和死亡總數的23.7%和30.2%，均高于該年中國人口占全球人口總數的比例（18.6%）。

2020年中國新發病例和死亡人數均為全球第一，中國已經成為了名副其實的“癌癥大國”。

長期以來，腫瘤的免疫治療備受人們關注，腫瘤免疫治療的核心是激活人體免疫系統，依靠自身免疫功能的抗癌療法，而其中自然殺傷(natural killer，NK)細胞的擴增作為免疫治療手段，也開始受到人們的重視。

NK細胞是機體抗腫瘤和抗感染的第一道防線，不需特異抗原的刺激，在免疫治療領域有較好的前景。

NK細胞作為淋巴細胞家族的重要成員，其在體內的衰減程度與腫瘤的惡性進展密切相關。

由于NK細胞對異常細胞的殺傷能力不需要任何抗原的刺激，并且不受HLA分子的限制，因此在腫瘤免疫治療領域顯示出強大的活力與優勢。

NK細胞通過啟動“自我缺失識別”和“應激誘導識別”功能，依賴顆粒釋放、 ADcc效應以及啟動凋亡信號發揮抗腫瘤作用。

腫瘤的發生、發展與機體免疫功能的失調密切相關，腫瘤免疫治療因其卓越的療效已逐漸成為繼手術、放療和化療后的第四類腫瘤治療方法。NK細胞是一群大顆粒淋巴細胞，在抗腫瘤免疫中發揮重要作用。

近年來，中國結腸癌發病率呈上升趨勢,嚴重威 脅人類身體健康。目前結腸癌的治療從過去單純的手術、放療、化療,逐漸發展到單克隆靶向藥物、免疫檢查點抑制劑、過繼細胞免疫治療，以及幾種模式聯合治療在內的多種治療途徑。

特別是自2013 年癌癥免疫療法被《Science》雜志評為最重要的醫學科學突 破，NK 細胞過繼細胞免疫治療處在快速發展階段，被廣泛用于腫瘤的治療研究和開發利用。

NK 細胞作為免疫防御系統的第一道防線，通過表達CD56、NKP46等能在非主要組織相容性復合體 (MHC)中裂解腫瘤細胞和病毒感染細胞,且無需預先致敏，進而發揮免疫防御功能,解決實體腫瘤細胞缺少理想靶點這一問題。

多項研究發現機體內 NK 細胞數量與患者生存期密切相關，而大部分腫瘤患者存在腫瘤的消耗和營養的下降，體內NK細胞數量明顯減少。

研究顯示體外活化擴增的 NK 細胞具有更好的抗腫瘤治療效果，提高腫瘤的殺傷率，且不會引起移植物抗宿主反應(GVHD)。

靶向藥物發展日新月異，因其特異性高、副作用小，有著“個體化”治療的美譽，受到臨床醫生的親睞和腫瘤患者的歡迎。

NK 細胞免疫治療是單克隆抗體通過 ADCC 活化介導特異性抗腫瘤的最主要的效應細胞,主要通過 NK 細胞表面表 達 Fcγ 受體(CD16),能夠識別腫瘤細胞表面的IgG1 和 IgG3 單克隆抗體 Fc 段,介導 NK 細胞識別被抗體包被的靶細胞,啟動抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用，進而殺傷靶細胞。目前 NK 細胞在國內外的臨床 研究應用分布較為廣泛。

NK細胞在晚期結腸癌綜合治療中的應用

為探討自體NK細胞聯合化療、靶向治療對晚期結腸癌患者的綜合治療療效。浙江中醫藥大學第四臨床醫學院收集了2015年6月～2017年10月本院Ⅳ期結腸癌患者37例，治療方案經患者知情同意，共分為兩組,單克隆靶向藥聯合化療藥物和體外培養NK細胞(A組)17例，化療聯合單克隆靶向藥物治療20例(B組),均經病理證實為結腸腺癌。

統計患者治療療效,分析治療前后PS評分、粒/淋(NLR)比值、NK細胞水平改變,觀察不良反應發生率,兩組患者經過3～12個月的隨訪，參照實體瘤評價標準1.1版評估患者疾病控制率(DCR)、中位疾病進展時間(TTP)。

研究結果顯示，A組NK細胞數量及活性較B組明顯上升，粒/淋比值水平顯著下降(P=0.002)；A組控制率(DCR)較B組改善明顯(P=0.018)；功能狀態評分(PS評分)兩組均有改善，A組較B組改善明顯(P=0.024)，疾病進展時間(TTP)顯著延長(P=0.003)；輸注過程中不良反應發熱不適組間無明顯差異性，A組3、4級骨髓抑制發生率較B組有顯著改善(P=0.04)。

研究發現，化療、單克隆靶向藥物聯合NK細胞治療能夠提高藥物抗腫瘤殺傷性,改善結腸癌患者基礎免疫狀態，降低化療及靶向藥物毒副反應，一定程度上提高帶瘤生存質量,延長生存期。

綜上所述，NK 細胞聯合化療、靶向治療模式能夠明顯改善晚期結腸癌患者生存質量，延緩腫瘤進展, 延長生存期,帶來生存質量的獲益,其安全性值得肯定，一定程度上緩解了化療帶來的副作用。

該研究為今后生物綜合治療模式提供了指導性經驗和新的研究方向。NK細胞免疫治療仍具有眾多的開發空間,需要深入研究。