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胰腺癌被稱為“癌中之王”，是最難治的一種癌癥。雖然近些年來靶向治療、免疫治療、ADC藥物等新型治療方法發(fā)展迅速，但在胰腺癌領域的進展乏善可陳。

今日，普羅維登斯癌癥研究所的Rom Leidner和Eric Tran等人在頂級醫(yī)學期刊NEJM上發(fā)表了一個病例^[1]。他們使用靶向KRAS^G12D的TCR-T治療了一位轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，讓腫瘤縮小了72%，目前已持續(xù)緩解6個月。

創(chuàng)造歷史! “萬癌之王”胰腺癌或?qū)⒂瓉硭幬锟诵? TCR-T免疫治療新技術(shù)實現(xiàn)突破, 患者腫瘤消退72%！

KRAS是人類最早發(fā)現(xiàn)的癌基因之一，由于其特殊的結(jié)構(gòu)，長期以來一直沒有有效的靶向方法。甚至有科學家一度認為，KRAS是“不可成藥”的。

近些年來，雖然有AMG-510、MRTX849等KRAS靶向藥誕生，并在KRAS突變的肺癌中取得了不錯的效果，但它們都是針對肺癌中常見的G12C突變。在胰腺癌、結(jié)直腸癌等其它常見KRAS突變的腫瘤中，KRAS的突變類型以G12D和G12V為主^[2]，目前依然缺乏有效的靶向方式。

2016年時，Eric Tran在一位轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的腫瘤中，發(fā)現(xiàn)了針對KRAS^G12D突變的T細胞^[3]。而且將這些細胞擴增回輸后，患者體內(nèi)7個肺轉(zhuǎn)移灶全部消退。類似的方法能否應用到胰腺癌之中？

不同腫瘤中的KRAS突變類型

本次案例中的患者是一位71歲女性，她在4年前被診斷為胰頭腺癌。

2018年時，她接受了4個周期的FOLFIRINOX新輔助化療，并手術(shù)切除了腫瘤，之后還進行了4個周期的FOLFIRINOX輔助治療和同步放化療，但腫瘤還是在2019年轉(zhuǎn)移到了她的雙側(cè)肺臟。

2020年時，患者還參與了一項腫瘤浸潤淋巴細胞治療試驗，但還是沒能控制住腫瘤。

2021年5月，F(xiàn)DA為這位患者特批了一項TCR-T的臨床試驗。研究人員分離獲得患者自身的T細胞，向其中轉(zhuǎn)入針對2種KRAS^G12D抗原肽的TCR分子。在環(huán)磷酰胺預處理后，研究人員把制備好的TCR-T細胞輸入患者體內(nèi)，并在18小時后給患者注射高劑量IL-2，以支持TCR-T細胞的擴增。

結(jié)果顯示：患者的腫瘤在TCR-T輸注1個月后縮小了62%，6個月后縮小了72%，仍在持續(xù)消退。而且，輸注的TCR-T細胞在患者體內(nèi)持續(xù)存在，3個月時能占到全部外周血T細胞的3.3%，并能對KRAS^G12D抗原肽產(chǎn)生反應，6個月時依然占外周血T細胞的2.4%。

腫瘤在TCR-T治療后持續(xù)縮小，TCR-T細胞在患者體內(nèi)持續(xù)存在

治療過程中，安全性也十分良好。患者僅出現(xiàn)過一些預期毒性反應，比如與環(huán)磷酰胺預處理相關的惡心和骨髓抑制，以及與大劑量IL-2治療相關的低血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、寒顫、發(fā)熱和疲勞，沒有出現(xiàn)與TCR-T相關的不良反應。

目前，研究人員已經(jīng)開始了一項新的小型研究，以進一步測試通過TCR-T靶向“熱點”突變的治療方法。

參考文獻：

[1]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662

[2]. Hofmann M H,Gerlach D, Misale S, et al. Expanding the Reach of Precision Oncology byDrugging All KRAS Mutants[J]. Cancer Discovery, 2022.

[3]. Tran E, RobbinsP F, Lu Y C, et al. T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer[J].New England Journal of Medicine, 2016, 375(23): 2255-2262.

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