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注：本文來源“生物探索”公眾號

摘要：攻克實體瘤再添一員！CAR-M細胞療法在實體瘤治療方面顯示出良好效果，有效彌補了CAR-T細胞療法在該治療領域的不足，為實體瘤患者提供了全新治療選擇。

近日，傳奇生物用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤，靶向B細胞成熟抗原的CAR-T療法西達基奧侖賽的生物制品許可申請獲FDA批準，再度把CAR-T細胞療法的熱度推上新高度。毋庸置疑，CAR-T細胞療法在多種血液瘤的治療，如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤，皆表現不俗。但是，CAR-T細胞療法也存在自身局限，由于靶點選擇困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、進入腫瘤組織之后易被其他免疫抑制性分子或細胞阻擋，因而在實體瘤治療領域的進展并不順利。在這種情況下，CAR-M細胞療法應運而生，為攻克實體瘤帶來新希望。

▼CAR-M：腫瘤免疫治療新希望

CAR-M療法是指將經過編輯的特定CAR基因植入巨噬細胞，以裝備巨噬細胞能夠通過特異性抗原與腫瘤細胞表面結合并隨后激活巨噬細胞的活性，進而實現腫瘤殺傷功能。CAR-M的操作流程為：首先從患者血液中分離出原代單核細胞，然后用所需的抗原特異性嵌合受體轉導細胞，重新融合的CAR-M細胞被募集到患者腫瘤部位。這些細胞進入腫瘤之后，CAR-M（圖1）通過腫瘤相關抗原與CAR結合進而被激活，CAR-M通過CD3-ζ發出信號，吞噬腫瘤細胞，同時釋放細胞因子和趨化因子。

攻克實體瘤再添一員！CAR-M細胞療法顯示實體瘤治療新希望

圖1 CAR-M細胞療法的作用機制（圖源：Carisma Therapeutics官網）

巨噬細胞是一種吞噬細胞，具有強大的吞噬作用，其中浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞稱為腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），是存在于腫瘤微環境（TME）中的免疫細胞，兼具腫瘤殺傷和促進腫瘤生長的作用。與CAR-T相比，CAR-M具有明顯優勢，由于腫瘤細胞周圍基質形成的物理屏障，T細胞不能進入腫瘤組織，但巨噬細胞卻可以進入。并且，CAR-M不僅可以吞噬腫瘤細胞，還能促進抗原呈遞能力和增強T細胞殺傷力。因而，由于其獨特的效應功能，如何激活巨噬細胞的抗腫瘤作用受到學者的關注。

2020年，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Gill團隊提出，對巨噬細胞進行基因改造很有可能是開發有效治療實體瘤細胞療法的關鍵所在。通過一系列試驗研究，他們發現靶向腫瘤抗原的嵌合抗原受體（CAR）表達在巨噬細胞上，可以讓巨噬細胞攻擊實體瘤，實現腫瘤殺傷作用。在兩種實體瘤異種移植小鼠模型中，單次輸入CAR-M可降低腫瘤負荷，并延長小鼠總生存期（圖2）。

攻克實體瘤再添一員！CAR-M細胞療法顯示實體瘤治療新希望

圖2 研究成果（圖源：Nature Biotechnology）

這項研究表明，經過基因改造后的巨噬細胞，不僅表達了靶向抗原的CAR，而且被激活分化成促炎癥的M1巨噬細胞類型，從而有效殺傷腫瘤。

▼CAR-M細胞療法研究進展

由于具備CAR-T技術所欠缺的優勢，CAR-M技術開始備受關注。Gill博士、Michael Klichinsky博士和Penn聯合創立了Carisma Therapeutics公司，想要嘗試通過臨床研究努力推進CAR-M技術的研究和開發。該公司成立于2016年，先后獲得艾伯維風投、HealthCap等投資者共6290萬美元的融資，一直以來備受業內關注，其有多條CAR-M實體瘤管線（圖3）：靶點分別是HER2（治療HER2陽性實體瘤）、Mesothelin（治療間皮素陽性實體瘤）和PSMA（治療轉移性去勢抵抗前列腺癌），在這其中，進展速度最快的是靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的CT-0508。

攻克實體瘤再添一員！CAR-M細胞療法顯示實體瘤治療新希望

圖3 Carisma Therapeutics在研CAR-M細胞療法管線（圖源：Carisma Therapeutics官網）

CT-0508（圖4）是一款靶向人類表皮生長因子受體2（HER2）的嵌合抗原受體巨噬細胞療法，用于治療實體瘤患者，為實體瘤患者帶來了新的治療方案。2020年7月，CT-0508細胞療法獲FDA批準開展臨床；2021年3月，Carisma公司宣布已在1期多中心臨床試驗中完成首例靶向Her2的CAR-M細胞療法（CT-0508）受試者給藥，也是CAR-M細胞療法首次用于人體研究，這一研發進展為CAR-M改造治療實體瘤帶來了嶄新的希望。這項研究旨在確定該藥物在18名患者中的安全性和耐受性，以及生產CT-0508的可行性，其次要終點包括RECISTv1.1估計的客觀緩解率和估計的無進展生存期。2021年9月，該公司宣布美國FDA已經授予細胞療法CT-0508快速通道資格。圍繞實體瘤異種移植模型中使用的CT-0508的早期研究表明，除了顯示抗腫瘤活性外，單劑量的藥物還可以顯著提高總生存期。

攻克實體瘤再添一員！CAR-M細胞療法顯示實體瘤治療新希望

圖4 CT-0508（圖源：Carisma Therapeutics官網）

Carisma公司首席執行官Steven Kelly表示：“FDA決定授予CT-0508快速通道資格，是基于基因工程的細胞療法開發的有一個重要里程碑。這一指定進一步表明，迫切需要加快開發和審評能夠解決患者未滿足需求的新療法，這些癌癥患者可能對現有的治療方法沒有應答。”

2021年12月，Carisma宣布與默沙東合作開展臨床研究，以評估CT-0508與默沙東的抗PD-1療法KEYTRUDA聯合用于治療HER2過度表達的實體瘤。目前，CT-0508正處于1期臨床開發階段。此外，除了HER2外，Carisma還開發了靶向PSMA和間皮素的CAR-M細胞療法，目前均處于臨床前階段。CT-1119靶向間皮素陽性實體瘤，CT-0729靶向前列腺特異性膜抗原，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。2022年1月，Carisma宣布與Moderna建立合作關系，將Carisma的工程巨噬細胞技術與Moderna的mRNA和LNP技術相結合，用以開發CAR-M細胞療法。

除了Carisma潛心研究CAR-M細胞療法之外，也有其他生物制藥公司看好CAR-M療法的前景。2021年12月，致力于下一代細胞治療和基因治療的生物技術公司Inceptor Bio與加州大學圣巴巴拉分校就CAR-M平臺（圖5）簽訂許可協議，加速公司在難治性癌癥方面的研發之路。

攻克實體瘤再添一員！CAR-M細胞療法顯示實體瘤治療新希望

圖5 Inceptor Bio的CAR-M技術平臺（圖源：Inceptor Bio官網）

此外，我國一些生物技術公司也在積極布局CAR-M細胞療法，與CAR-T細胞療法相比，CAR-M確實存在諸多優勢，能夠進入實體瘤微環境，能夠激活適應性免疫應答，并且能夠在惡性實體瘤環境中生存。因具備以上優勢，CAR-M得以在實體瘤治療領域中顯示出較好的治療效果，也正因為如此未來很可能會為實體瘤患者帶來全新且有效的治療方案。

但需要注意的是CAR-M也存在一定的局限性，首先巨噬細胞是人體抗擊癌細胞和病毒的第一道防線，這一特性的存在會使巨噬細胞對病毒載體產生抗性，可能會導致病毒載體無法感染巨噬細胞；無法大量擴增，巨噬細胞增殖分化能力較弱，因而無法大量獲取，可能會限制其在人體內的治療效果；可能會產生毒副作用，如果巨噬細胞在體內被過度激活，其分泌的IL-1、IL6等白介素因子很可能會造成細胞因子釋放綜合征反應。由于存在這些局限，所以CAR-M細胞療法的研發之路注定不會一帆風順，其在進入臨床之前還有很長的一段路要走。但是我們相信只要研發一直在路上，就能看到CAR-M細胞療法造福廣大患者的一天。

題圖來源：Carisma Therapeutics官網

撰文|木子久

排版|木子久

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參考資料：

[1]Klichinsky M, Ruella M, Shestova O, et al. Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2020 Aug;38(8):947-953. doi:10.1038/s41587-020-0462-y. Epub 2020 Mar 23. PMID: 32361713; PMCID: PMC7883632.

[2]https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-designation-to-novel-her2-targeted-car-m-therapy-in-solid-tumors

[3] FDA授予HER2靶向CAR-巨噬細胞CT-0508用于實體腫瘤的快速通道資格。https://m.haioubds.com/shop/information/informationDetail/1971

[4]?https://www.inceptor.bio/areas-of-focus?hsLang=en

[5]https://www.biospace.com/article/releases/moderna-and-carisma-establish-collaboration-to-develop-in-vivo-engineered-chimeric-antigen-receptor-monocytes-car-m-for-oncology/?keywords=RNA