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撰文：步步先生

來源：干細胞者說

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巨噬細胞，人類免疫系統的精靈。既能“上天”吞噬和殺滅胞內寄生蟲、細菌等外來侵略者；又能“入地”吞噬和消滅腫瘤細胞、自身衰老和死亡的細胞，并能發揮機體的免疫防御、免疫自穩、免疫監視功能的抗原遞呈細胞。

說起巨噬細胞你的第一印象可能是：白細胞，吞噬，M1/M2。其實巨噬細胞的作用可不僅僅是充當免疫細胞。其實巨噬細胞在發育，組織重塑，傷口愈合，血管生成和新陳代謝中的作用巨大。讓我們跟著一篇發表在知名學術期刊 Nature 子刊?Cell Mol Immunol的綜述文章，一起看看巨噬細胞的故事吧。

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巨噬細胞的發現

巨噬細胞的發現可追溯到1882年，彼時的生物學家?Ellie Metchnikoff 在研究缺乏適應性免疫機制的原始動物時發現，并將這些細胞稱為吞噬細胞，這個名字源自希臘語-噬菌體（吞食）和細胞（細胞）。

吞噬作用的過程，最初被認為與組織吸收和營養吸收的體內平衡過程有關。隨后，Metchnikoff 推斷吞噬作用也可以用于保護身體免受入侵者的侵害。Metchnikoff 有關吞噬作用的先見之明，在很大程度上構成了我們當今對細胞對微生物免疫的基礎。因此，巨噬細胞促進宿主“平衡”（體內平衡）的最初理念在很大程度上被忽略。

巨噬細胞實際上存在于體內的所有組織中，維持適當的器官功能。巨噬細胞的吞噬作用可以清除和回收大量死細胞和組織碎片，發生在所有生物體中，并且在沒有適應性免疫反應的情況下，甚至在沒有血液的情況下不會受到干擾。最初，Metchnikoff 在體內尚未發育出血液系統的無脊椎動物中描述了組織巨噬細胞對愈合的貢獻。但是，在高等脊椎動物的早期胚胎中，在血管發育之前，組織巨噬細胞可以促進愈合和組織再生。

在穩態下，巨噬細胞通常是僅有的組織（眼睛，關節，乳腺和卵巢）駐留“免疫”細胞，通過整合來自組織的輸入信號并將指令傳送到鄰近的基質細胞來維持組織的完整性。巨噬細胞介導的體內平衡非常重要，以至于巨噬細胞甚至存在于人母乳中，它們可能有助于控制嬰兒的消化管平衡。巨噬細胞還在新生兒的炎癥控制和促進愈合反應中發揮重要作用。事實上，巨噬細胞是體內每個器官中唯一都存在的細胞。巨噬細胞存在于表皮、角膜和沒有血管的關節內部。在這種情況下，巨噬細胞是至關重要的細胞，通過從組織中獲取信息并將其轉化為誘導反應來發揮傳感器的作用。這些反應通常與該器官日常操作所必需的生理功能有關（圖1a）

Nature子刊：不只是免疫細胞，巨噬細胞的專業并不簡單

圖 1? 巨噬細胞是一個傳感器

巨噬細胞，已經在許多情況下被描述為能夠感知微環境并響應器官需求的細胞。正如 Metchnikoff所說，巨噬細胞總是在尋求平衡，也在幫助器官發揮其獨特的個體功能。

例如，在懷孕期間，巨噬細胞會感知來自激素的信號，并將其轉導，以建立一個免疫耐受環境，使胚胎在一個否則會被排斥的環境中發育。巨噬細胞也有助于構建胎盤，沒有胎盤就沒有胎兒發育。在心臟中，巨噬細胞與心肌細胞相互作用，感知心肌細胞并加速其復極化，從而維持心臟傳導。巨噬細胞的耗竭導致進行性房室傳導阻滯。最近有趣的研究表明，巨噬細胞可以傳遞來自組織的滲透信號，并可以控制喂食高鹽飲食的小鼠和大鼠的血壓。事實上，巨噬細胞能夠識別由NaCl高滲性產生的信號，并向高鹽濃度方向遷移。

巨噬細胞最重要的功能，即維持體內平衡。通過充當傳感器，巨噬細胞解釋其微環境并向相鄰細胞提供維持平衡的指令（圖1b）。這些“輸出”比與巨噬細胞刺激相關的炎性細胞因子復雜得多。它們包括重塑細胞外基質的基質金屬蛋白酶、誘導血管生成的血管內皮生長因子（VEGF）和血栓反應素，以及促進傷口愈合的生長因子。在這種情況下，將巨噬細胞僅僅稱為“免疫”細胞是完全過于簡單化的。

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巨噬細胞起源

卵黃囊來源的組織駐留巨噬細胞，在很大程度上與造血無關。于是產生這樣一種觀點，即新遷移的單核細胞來源的巨噬細胞本質上是炎癥性的，而組織駐留巨噬細胞的功能是減輕炎癥和恢復體內穩態。這是一個很有吸引力的想法，并與一些良好的實驗數據一致。然而，這個想法與我們通常認識的巨噬細胞的基本屬性，即可塑性是不一致的。

所有的巨噬細胞，包括組織駐留細胞，都可表達模式識別受體，使它們能夠對激活刺激作出反應。因此，所有的巨噬細胞，包括卵黃囊來源的組織駐留巨噬細胞，都可以對各種刺激性輸入作出反應。此外，所有巨噬細胞在響應其微環境變化而改變其表型的能力上均表現出可塑性。因此，所有巨噬細胞都有可能對腺苷，PGE2或組織中產生的其他調節分子產生反應，從而抑制炎癥反應和產生組織修復的反應。

我們認為，可能存在兩種主要的組織衍生影響，使組織駐留巨噬細胞向免疫細胞表型偏移。

第一，在穩定狀態下，組織駐留的巨噬細胞可能會長時間暴露于組織衍生的調節因子種，這些調節因子（包括腺苷，PGE 2和RESOLVIN）可以促進細胞生長增殖以維持正常組織發育。這些調節因子還暴露于凋亡細胞中，調節其表型。
第二，巨噬細胞生長因子（英文名叫M-CSF，是由許多細胞產生的），促使巨噬細胞偏向于促進生長和血管生成的M2表型。在穩態期間，M-CSF占主導，而在炎癥期間，炎性粒細胞M-CSF被短暫產生以促進所有暴露的巨噬細胞的炎癥反應。

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改變巨噬細胞生理的感受輸入

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病原體和損傷相關的分子模式

Metchnikoff 相信，沒有炎癥是無法治愈的。不受控制的炎癥可能導致組織病理學反應。因此，除了啟動治愈過程外，必須嚴格控制炎癥的發生。提到炎癥的調節，首先要提到引發炎癥的病原體和損傷的相關分子模式（PAMP和DAMP）。最簡單的說，巨噬細胞被賦予了識別危險預兆的分子模式的多種受體。在這些信號的受體結合下，它們的基因表達發生了深刻的變化。例如，暴露于細菌脂多糖（LPS）的人類巨噬細胞與靜止的巨噬細胞相比，差異表達約4500個基因。這種基因表達的變化產生了所謂的M1巨噬細胞，其本質上是具有炎癥性的。

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細胞因子

關于巨噬細胞是否對其局部微環境中產生的細胞因子非常敏感，目前尚無爭議。影響巨噬細胞生理學的兩種最廣泛研究的細胞因子是?IFN-γ?和?IL-4?。

事實上，正因為?IFN-γ?和?IL-4?對巨噬細胞生理學產生了截然相反的影響，因此，巨噬細胞被描述為M1型和M2型。M1型巨噬細胞表達IFN-γ的高親和力受體，響應IFN-γ，它們經歷了無數的基因表達變化，成為有效的抗菌細胞。簡言之，細胞介導的免疫反應產生IFN-γ，激活巨噬細胞并殺死細胞內生物體。M2型巨噬細胞生理學中的作用也已被廣泛研究。IL-4（Th2產生的一種細胞因子）主要是在對蠕蟲感染和過敏反應產生的，對巨噬細胞產生深遠的影響，使它們呈現一種稱為“交替激活”的狀態。乍一看，治愈反應可能并沒那么依賴主要由適應性免疫細胞產生的單一細胞因子（如IL-4）。事實上，有許多傷口愈合的實驗例子，獨立于適應性免疫而發生。（例如，傷口愈合通常發生在缺乏成熟T細胞的SCID小鼠身上。肉芽組織的產生實際上可以在不受淋巴細胞影響的情況下增加。在IL-4R基因敲除小鼠中可以觀察到傷口愈合巨噬細胞，傷口愈合的巨噬細胞表型不需要IL-4或IL-13。）。最近的研究表明，M1型巨噬細胞向M2型巨噬細胞轉化過程中還涉及其他途徑，M2型巨噬細胞獨立于IL-4和IL-13。

在細胞因子的刺激下，巨噬細胞既能促進炎癥反應，又能抑制炎癥，促進組織修復功能。

（1）巨噬細胞在肌肉發育中起著很好的作用。

在舉重訓練中，同心收縮會導致肌肉纖維受損。巨噬細胞遷移到肌肉中以清除組織碎片，呈現炎癥表型（這也是負重訓練后出現的酸痛肌肉的原因）。隨后，肌肉里的巨噬細胞發生生理變化，向衛星細胞發出信號，而衛星細胞是肌肉中的干細胞，可分化成新的肌肉纖維，從而在恢復后為肌肉提供新的增強力量。

（2）巨噬細胞在心血管疾病恢復中，也起著良好的作用。

巨噬細胞響應心肌損傷而遷移到心臟，開始促進壞死組織的清除。隨后，改變表型以促進干細胞分化和組織愈合?，F在，人們認為心臟巨噬細胞參與心臟組織的重塑和自我更新。

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免疫復合物

免疫復合物（ICs）是對巨噬細胞生理產生深遠影響的感受刺激因子。在存在高密度ICs的條件下，巨噬細胞會下調多種炎癥介質的產生，并上調抗炎細胞因子以及促進生長和血管生成因子的產生。在存在ICs的情況下，巨噬細胞響應刺激而改變其生理學，從而終止體液免疫反應，并啟動必要的組織修復過程。

所有的免疫反應均可能導致組織損傷。因此，必須伴隨免疫穩態調節以啟動愈合反應。IgG抗體應答是響應于外來抗原而產生的。ICs交聯Fcγ受體以啟動吞噬作用，這個時候巨噬細胞將終止免疫反應，并啟動組織修復的信號。

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內源性調節因子

巨噬細胞自身產生大量分子，在維持體內平衡中發揮作用（圖2）。一般來說，這些分子是對激活信號（如TLR刺激）產生的，TLR刺激除了促進炎癥反應外，還激活調節機制以限制炎癥和恢復體內平衡。長期炎癥可導致組織破壞。我們將討論一些內源性調節因子，包括腺苷、前列腺素E2（PGE2）、溶血素和脂毒素對炎癥主動緩解的作用。

巨噬細胞對內源性和外源性調節因子的反應

1. 腺苷

腺苷是一種嘌呤核苷，來源于內源性產生的ATP。在應激時，巨噬細胞釋放的ATP通過胞外酶CD39和CD73在細胞表面迅速轉化為腺苷。腺苷通過四個G蛋白偶聯受體（A1r、A2Ar、A2Br和A3）感知；其中兩種，A2Ar和A2Br，通過Gαs信號導致細胞內cAMP水平升高。A2Ar和A2Br信號通過抑制炎癥細胞因子的產生和增加巨噬細胞產生IL-10，從而增強腺苷的調節作用。腺苷傳感也導致VEGF的產生（VEGF是血管生成和傷口愈合的重要生長因子）。

2. PGE2

PGE2是一種內源性脂質，來源于質膜中的花生四烯酸。PGE2是作用最廣泛、研究最多的前列腺素。巨噬細胞通過細胞表面的四個G蛋白偶聯受體（EP1、EP2、EP3和EP4）感知。PGE2由巨噬細胞產生。應該認識到，在巨噬細胞激活的情況下，PGE2誘導抗炎反應，并在體內平衡的恢復中發揮積極作用。PGE2感應可抑制巨噬細胞釋放炎性細胞因子（包括TNF、IL-1β和IFNβ）。PGE2的大部分抗炎作用是通過EP2和EP4受體產生的，進而導致細胞內cAMP的釋放。PGE2已被證明在骨骼肌再生中發揮作用。此外，巨噬細胞源性PGE2通過影響中性粒細胞的募集，在組織損傷部位炎癥的解決中發揮關鍵作用。

3. 溶血素

溶血素是另一類脂質介質，有助于巨噬細胞的穩態作用。溶血素由ω-3多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸衍生而來，分為E系列和D系列。溶血素受體是三個G蛋白偶聯受體（GPR32、GPR18和ChemR23）。人類巨噬細胞在大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的刺激下產生溶血素D2（RvD2）和D5（RvD5）。溶血素D1（RvD1）通過其在巨噬細胞上的受體GPR32發出信號，以減少IL-1β和IL-8的分泌，減少趨化性，并增加吞噬作用。RvD2能夠抑制小鼠巨噬細胞中NLRP3炎癥體的激活。RvD1和RvD2還可降低人肺泡巨噬細胞產生的IL-6和TNF水平，并增加人單核細胞源性巨噬細胞產生的TGFβ水平。

4. 脂毒素

脂毒素是另一類脂質介質，來源于花生四烯酸，有助于巨噬細胞的分解激活。LXA4和LXB4是由脂氧合酶（15-LO、5-LO和12-LO）產生的脂蛋白。在阿司匹林存在的情況下，COX-2產生穩定的AT-LXA4和AT-LXB4。ALX/FPR2是LXA4和AT-LXA4的G蛋白偶聯受體。LXA4已被人類肺泡巨噬細胞以皮克水平產生，并且這些水平在LPS刺激下會增加。通過減少IκB和核因子κB的磷酸化來應對巨噬細胞中的LPS。LXA4通過降低IκB和核因子-κB的磷酸化來降低巨噬細胞中LPS引起的TNF水平。。LXA4還顯示抑制RAW264.7巨噬細胞中活性氧的產生和G-CSF的分泌。

內源性調節因子，通過抑制炎性細胞因子的產生，幫助巨噬細胞活化。同時，他們對巨噬細胞進行重新編程，使其成為組織修復過程的協調者。因此，巨噬細胞可以在組織環境中傳遞來自不同來源的信號，以促進體內平衡。

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巨噬細胞和機體發育

卵黃囊祖細胞衍生的巨噬細胞出現在胚胎發育早期。在發育過程中，一旦胎兒完全成形，一些組織需要就需要重建以呈現其最終形狀。這種重建，包括去除細胞以打開新的空間或改變器官的大小和形狀。主要通過程序性細胞死亡（PCD）和巨噬細胞清除凋亡細胞來完成。魔鬼詞典：細胞的N種花樣死法>

一個最好的例子是，指間細胞死亡可以使在胚胎發育過程中由指間膜連接的手指分開。巨噬細胞負責重新吸收細胞碎片和促進組織重組。胚胎發生過程中，巨噬細胞功能的改變可導致組織和器官發育缺陷，但缺乏B細胞和T細胞的小鼠在發育過程中無明顯缺陷。

巨噬細胞和神經系統發育

在中樞神經系統（CNS）的發育和維持中，巨噬細胞（不僅包括小膠質細胞，也包括中樞神經系統相關巨噬細胞）起著重要作用。巨噬細胞通過分泌對營養因子，促進神經元的分化和存活，維持神經元功能。中樞神經系統缺乏巨噬細胞控制與身心疾病有關（如抑郁癥和炎癥性腸?。?/span>。巨噬細胞與神經系統在調節胃腸運動方面存在重要關系。巨噬細胞沿著神經纖維緊密定位，在那里它們向神經元提供持續的信號以控制胃腸運動。此外，神經元在維持巨噬細胞內環境穩定中起著關鍵作用。最近的研究表明，腸道感染可導致神經元迅速喪失，巨噬細胞可通過β2-腎上腺素能受體信號在防止神經元細胞死亡中發揮神經保護作用。

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結束語

巨噬細胞對于體內幾乎每個器官的發育和功能至關重要，它們存在于胚胎發育的早期。在充當換能器的過程中，它們可以感知組織中許多不同的內源性或外源性信號，并對它們做出快速響應。

因此，將巨噬細胞分類為M1或M2根本不合適。我們更傾向于Metchnikoff的觀點，因為巨噬細胞的主要功能是實現“平衡”或體內平衡。由于炎癥代表了嚴重的失衡，因此，巨噬細胞的主要作用之一是抑制炎癥并促進修復。巨噬細胞的這種調節作用在某種程度上仍然未被充分認識。它們的可塑性使它們能夠對環境中的各種變化做出響應，以滿足特定時刻的生理需求。通過更好地理解巨噬細胞感知到的信號輸入以及它們做出的生理反應，我們可以更好地治療疾病。