由于同一個細胞因子可以由不同的細胞產生，同一個細胞在不同的條件下又能產生不同的細胞因子，同時再疊加上細胞因子可以參與自分泌信號、旁分泌信號和內分泌信號。因而我自己看的時候常常被各種細胞因子給搞暈。剛好趁著這次機會，將零散的資料匯總了一下，希望起個拋磚引玉的作用。
細胞因子包括趨化因子、干擾素、白細胞介素、淋巴因子和腫瘤壞死因子。常見的細胞因子見下
腫瘤免疫中的相關細胞因子
腫瘤發生
長期以來，IL-1被認為與炎癥誘發的癌癥發生有關。pro-IL-1β通過病原體識別受體（如Toll樣受體、C型凝集素受體或RIG-I樣受體）對危險相關分子模式（DAMPs）和病原體相關分子模式（PAMPs）作出快速反應。
在慢性炎癥的背景下，IL-1α和IL-1β 可能直接促進致癌介質（如NO和ROS）的產生, 并且促進IL-6,IL-11以及IL-22的生成和釋放。IL-6、IL-11與IL-22一起快速誘導STAT3的磷酸化，STAT3信號的激活可在多種類型的癌癥中觀察到，誘導增殖、存活、上皮-間質轉化（EMT）以及轉化細胞的遷移。
IL-1β 與TGF-β 一起誘導T輔助細胞17（TH17）分化，在經IL-23刺激后分泌IL-17A和IL-17F（IL-17A/F）。IL-17通常介導傷口愈合信號，也可能加劇新生腫瘤的生長。
IL-33可以創造一個自我擴增的致瘤生態，促進新生腫瘤的發展。如鱗狀細胞癌模型所示，一旦細胞發生轉化，它們就會獲得致瘤能力。腫瘤起始細胞可分泌IL-33，進而導致腫瘤相關巨噬細胞浸潤，并促進TGF-β產生致瘤信號。
腫瘤生長與進展
惡性腫瘤具有一些重要特征，即持續增殖、炎癥、血管生成、主動侵襲和遷移，而這也是傷口愈合的標志，因此，腫瘤可能會惡意利用旨在組織修復得細胞因子信號。
IL-1不僅促進炎癥誘導的癌變，而且有助于腫瘤的侵襲性和血管生成。
一些癌癥類型被證明過度表達某些細胞因子，例如IL-6或IL-11，這些細胞因子可能以自分泌的方式激活PI3K–AKT–mTOR通路，從而上調糖酵解，誘導代謝重編程；同時激活NF-κB、RAS-RAF-MAPK和STAT3信號通路，這些通路會促進EMT、增殖、遷移、凋亡減少以及IL-8, VEGF等細胞因子的產生，從而誘導血管生成。
其他細胞因子，如IL-1β, IL-13、IL-17、IL-22、IL-23和IL-35也可誘導EMT，從而導致腫瘤進展。
腫瘤分泌的IL-8可以誘導多形核白細胞（PMN）的募集，與單核細胞一起，它們分化成髓源性抑制細胞（MDSCs），抑制T輔助細胞1（TH1）的反應。
TGF-β 與IL-33一起促進Treg細胞的分化， Treg細胞會抑制抗腫瘤反應。另外，TGF-β與IL-6可以促進TH17細胞分化產生IL-17，進一步促進MDSC的募集和分化。
腫瘤免疫監視
固有免疫
抗原提呈細胞（如DC和MΦ)可以產生IL-12和IL-15，從而促進NK細胞和CTLs的細胞毒活性，誘導IFN-γ釋放。
IL-18通過其在NK細胞中高表達的受體發揮作用并觸發IFN-γ產生、細胞毒性和FAS配體（FASL）表達。
IL-28A、IL-28B和IL-29是與IL-10家族有較遠親緣關系的細胞因子，同時也是干擾素，因此也被稱為“III型干擾素”或“λ-干擾素”。它們通常介導固有免疫抗病毒活性，但也直接誘導惡性細胞凋亡。
適應性免疫
T細胞反應的增殖、存活、分化和終結主要由IL-2、IL-7和IL-15控制，而IL-3是淋巴細胞祖細胞存活和增殖所必需的。
CTL和效應TH1細胞是抗腫瘤適應性免疫的主要介質。來源于DC細胞的IL-12提供了驅動T-bet表達的必要信號，從而促進效應TH1細胞和CTLs的分化。與NK細胞中的信號傳導類似，IL-2、IL-15和IL-18與IL-12協同觸發IFN-γ 的產生以及CTL和TH1細胞的直接細胞毒性。
此外，DCs與M1巨噬細胞一起產生維持TH1細胞極化和IFN-γ擴增所必需的IL-12。M1巨噬細胞分泌的IL-10、巨噬細胞和DC細胞分泌的IL-27以及H17細胞和濾泡輔助T細胞產生的IL-21也可能增強細胞毒性。
腫瘤免疫逃逸
盡管腫瘤免疫監視和免疫編輯具有強大的作用，但惡性細胞仍可能進化以逃避抗腫瘤反應，并利用外源性免疫抑制機制促進腫瘤進展。
Treg
高親和力IL-2信號與TGFβ 誘導Foxp3，FOXP3可促進Treg細胞分化和IL-10的產生，從而建立免疫抑制的TME。IL-33也可以直接促進TGF-β誘導Treg細胞分化，抑制IFN-γ并促進腫瘤中Treg細胞的穩定性。
Treg細胞在TME中的調節作用主要由IL-10、IL-35和TGF-β的分泌介導。IL-10具有抗炎作用，而IL-35誘導抑制性表面受體（包括PD1、LAG3、TIM3、TIGIT和CD244）的表達，并限制T細胞記憶的形成。
TH17型反應與髓系抑制物
IL-1β刺激TH17細胞和γδ T細胞產生IL-17，其招募大量免疫抑制性粒細胞。此外，在肺癌中，IL-23將第1組固有淋巴細胞轉化為產生IL-17的ILC3s，從而促進IL-17介導的腫瘤細胞增殖。
此外，腫瘤衍生的IL-8（也稱為CXCL8）為乳腺癌患者的髓樣細胞提供趨化信號，并對免疫治療產生耐藥性。同樣，炎癥小體激活后產生的IL-18驅動多發性骨髓瘤中MDSCs的生成，從而產生免疫抑制機制。
TH2型反應
腫瘤和間質細胞可能分泌促進TH2細胞和M2巨噬細胞極化的細胞因子，從而抑制抗腫瘤TH1細胞極化和應答。同樣，IL-33誘導的第2組固有淋巴細胞（ILC2）在小鼠黑色素瘤模型中被證明對抗NK細胞功能。反過來，乳腺癌癌相關成纖維細胞分泌的IL-33是ILC2和TH2型應答的有效增強劑，可能誘導TCR非依賴性分泌IL-13并招募免疫抑制性粒細胞。
免疫細胞代謝重編程
癌細胞可誘導TME免疫細胞的代謝重編程和代謝系統的改變，從而誘導炎癥反應向免疫抑制反應的轉變。依賴NF-κB誘導激酶（NIK）的效應T細胞糖化開關在小鼠黑色素瘤模型中被證明是抗腫瘤免疫的關鍵。來源乳酸的糖酵解在TME中的積累可增加氧化磷酸化，并與IL-4一起誘導抗炎再編程。
此外，TME中乳酸的積累以及氨基酸和葡萄糖的消耗與TGF-β信號結合可誘導Treg細胞極化，增強免疫抑制和T細胞衰竭，從而使腫瘤對免疫治療產生抵抗。胰腺導管腺癌中，基質細胞釋放IL-6，增加腫瘤細胞的糖酵解和乳酸外溢，導致巨噬細胞M2極化，抗PD1治療的療效降低。
因此，腫瘤源性物質的積累和慢性炎癥反應使抗腫瘤免疫無法抑制腫瘤的生長和進展，導致腫瘤生長失控和遠處轉移，限制了靶向治療的效果。
自免中的相關細胞因子
TNF-α
TNF-α在RA滑膜中表達的增加和轉基因小鼠關節炎的發生提示TNF-α在慢性炎癥中的致病作用，它是一種依賴于TNF-α受體(TNFR)結合的多效細胞因子，TNFR1幾乎在所有有核細胞上構成型表達，主要負責TNF-α的炎癥功能，而TNFR2僅在特定的細胞類型上表達，如骨髓源性抑制細胞、Treg細胞和單核細胞，與TNF的調節功能相關。目前可用的抗TNF-α藥物同時抑制TNFR1和TNFR2。
由于TNF-α的調節作用，TNF-α阻斷可能會矛盾地誘導Th1/Th17細胞擴增和IFN反應失調，這可以解釋抗TNF治療過程中的治療失敗、自身抗體產生和反常的銀屑病。因此，研究人員正在研究更具有選擇性的治療方法來抑制TNFR1和增強TNFR2。
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IL-6
IL-6最初被認為是由T細胞分泌的“B細胞分化因子”或“B細胞刺激因子”。首個靶向IL–6R的tocilizumab在RA中顯示出顯著的臨床益處，甚至優于adalimumab的療效，目前被批準用于治療RA, JIA，AOSD、巨細胞動脈炎和基于其調節全身過度炎癥的能力的CRS。最近，抗IL-6治療的研究已拓展到SLE、視神經脊髓炎和系統性硬化癥中的應用。
IL-6信號轉導通過IL-6R和糖蛋白130 (gp130)的復合體完成。gp130的二聚作用可依次激活多條信號通路，這些信號通路可移位到細胞核，并控制與細胞生長、增殖和炎癥相關的基因轉錄。為了干擾IL-6信號通路，抗IL-6治療可靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK、STAT3?；趯Ω弊饔玫目紤]，抗IL-6單抗、抗IL-6R單抗和JAK抑制劑已被用于阻斷IL-6信號轉導，而使用可溶性gp130抑制IL-6/IL-6R復合物的潛力正在研究中。
IL-17
IL-17A，俗稱IL-17，是CD4+ T細胞Th17亞群的標志細胞因子。在生理狀態下，Th17細胞通過招募中性粒細胞、宿主防御細菌和真菌、皮膚和黏膜部位的組織修復等方式參與先天免疫。在病理條件下，IL-17A促進自身免疫。結合IL-17A的是一種獨特的胞內胞質結構域，稱為IL-17RA和IL-17RC，招募接頭蛋白Act1，從而觸發TNF-受體相關因子(TRAF) 6的泛素化，以及隨后轉錄因子激活。越來越多來自動物和人類研究的證據表明，IL-23/IL-17軸是多種自身免疫性疾病的絕佳治療靶點。
目前的抗IL -17療法包括IL-17A的單抗(secukinumab和ixekizumab)和IL-17RA (brodalumab)?？笽L -17治療在銀屑病、PsA和As中產生了顯著的反應。出乎意料的是，這種方法在Th17依賴的RA患者中并沒有顯示出顯著的臨床療效。這種結果可以解釋為疾病本身的異質性，或IL-17A在RA分期中的不同致病作用。
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IL-23/IL23A & IL12B
IL-23是一種由DCs和活化的巨噬細胞分泌的促炎細胞因子。作為IL-12家族的一員，IL-23是由IL-12共有的p40亞基(IL-12/IL-23p40)和IL-23獨有的p19亞基(IL-23p19)組成的異源二聚體。雖然IL-12和IL-23共享一個結構亞基，IL-23在自身免疫性疾病的發病機制中更為關鍵和廣泛。最重要的是，IL-23通過維持Th17標志基因、抑制抑制因子、上調IL-23R表達、誘導效應基因等途徑穩定Th17細胞的致病特征。它還可作為自分泌因子促進DCs和巨噬細胞的促炎功能。
阻斷IL-23信號通路可以通過靶向抑制IL-12/IL-23p40或IL-23p19來實現。作為一種抗IL-12/IL-23p40單抗，ustekinumab可阻斷IL-12和IL-23，而抗IL-23p19單抗(guselkumab, tILdrakizumab, risankizumab和mirikizumab)僅抑制IL-23。
與抗IL-17治療相似，抑制IL-23對治療銀屑病和PsA有效。在克羅恩病中，ustekinumab成功改善了臨床結果，抗IL-23p19單抗的臨床試驗正在進行中。
I型IFN
I型IFN包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω，I型IFN與IFN-α/β受體(IFNAR)結合，IFNAR由IFNAR1和IFNAR2組成。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病特別是SLE的發病機制中起著重要作用，在SLE中，IFN-α通過刺激髓系DCs、Th1細胞和B細胞以及抑制Tregs來促進促炎癥反應。
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CAR-T中用到的細胞因子
雖然活化的CAR-T細胞產生細胞因子，如IL-2，但反復暴露于腫瘤細胞后產生減少，而一些對T細胞效應功能重要的細胞因子，如IL-12和IL-15，要么在極低水平上，或者根本不是由T細胞產生的。
由于這些限制，研究人員開始優化設計，將細胞因子工程入CAR，使得CAR-T可以分泌需要的細胞因子，來增強CAR-T細胞激活信號3，目前已經有十多種細胞因子或者細胞因子受體用于CAR的設計。
IL-2和IL-15
L-2和IL-15促進免疫細胞增殖和抗凋亡蛋白的轉錄，但對這兩種細胞因子的反應在自然殺手(NK)細胞和T細胞亞群之間是不同的。
高親和力的IL-2R在調節性T細胞(Tregs)和激活的CD4和CD8T細胞表達，盡管記憶性CD8T細胞和NK細胞對IL-2的反應，但程度小一些。相反，記憶性CD8T細胞和NK細胞對IL-15反應最強，而Treg和初始CD4+和CD8+T細胞則不是。
因為使用IL-2會擴增調節性T細胞，抑制抗腫瘤活性，因而逐漸減少使用。而且長時間使用IL-2會產生AICD效應及誘導T細胞分化為終末的細胞毒性T細胞，對T細胞的持久性不利。目前IL-2主要還是作為藥物，但用或者和CAR-T聯合使用。
IL-15除了作為藥物單獨使用，也可以將IL-15基因工程入CAR，提高了CAR-T細胞的抗腫瘤活性，目前在CD19、GPC-3、CLL-1、GD2和IL-13Ra2 CAR-T臨床前研究顯示具有抗腫瘤活性。
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IL-7
IL-7皮下給藥，可誘導循環CD4+和CD8+T細胞數量的劑量依賴性增加，而沒有IL-2和IL-15治療引起嚴重的不良事件，如毛細血管滲漏綜合征。
除了促進T細胞的擴增，IL-7還被證明通過優先擴張初始T細胞，增加TCR庫的多樣性，進一步增強抗腫瘤活性。
將IL-7和CCL9基因工程入CAR，也開始進入多項臨床試驗。
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IL-9
CAR-T細胞在體內耗竭標志物表達上調，持久性差，是其治療失敗的因素之一。因而降低或阻斷耗竭標志物（主要是免疫檢查點），是延長CAR-T體內存活時間，增強抗腫瘤活性的策略之一。
IL-9被發現可以增加CAR-T中央記憶表型，降低耗竭標志物（PD-1，LAG-3等），增加持久性。
休斯頓衛理公會研究所的科學家，嘗試將CAR-T誘導為分泌IL-9的T9表型，發現其在小鼠模型中存活時間和抗腫瘤活性都大大增強（文獻3）。
將IL-9基因工程入CAR，理論上也是一個可行的方案，不過現在還沒有看到相關報道。
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IL-12
IL-12促進T細胞和NK細胞增殖、細胞毒性，以及分泌高水平的IFNγ、TNF-a和GM-CSF。IL-12通過直接誘導IFNγ，上調T-bet和IL-12Rb2的表達，促進Th1表型分化。
IL-12已被用作一種單藥進行免疫治療，臨床使用主要問題為限制性毒性。除了單藥使用，也與CAR-T聯合使用。
目前有基因工程IL-12 CAR-T，進入臨床。CAR-T分泌IL-12增強T細胞核NK細胞功能，促進IFN-γ釋放，促進巨噬細胞和DC細胞功能。
IL-18
IL-18由巨噬細胞、樹突狀細胞、上皮細胞和其他類型的細胞產生，與異二聚體受體（IL-18Ra和IL-18Rb）相互作用，IL-18R在NK細胞和有抗原經驗的T細胞上表達。
對于腫瘤，IL-18是一種雙功能分子。通過MyD88和NF-kB發出信號，具有致瘤作用，如促進血管生成、腫瘤轉移和增殖，但由于其在Th1反應，則很大程度上具有抗腫瘤活性。
與IL-12或抗原刺激相結合，IL-18誘導Th1和CD8+T細胞產生IFN-γ和細胞毒性效應分子，激活NK細胞和巨噬細胞等。
L-36-γ
IL-36a、IL-36β和IL-36γ是IL-1超家族的成員，在臨床前模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。
將IL-36-γ基因工程入CAR，可以顯著的改善增殖和持久性。表達IL-36γ的CAR-T細胞能夠增強腫瘤小鼠脾巨噬細胞和樹突狀細胞上MHCII類和CD86的表達，提示IL-36在抗原提呈細胞的成熟中發揮作用。在小鼠模型，顯示出超強的抗腫瘤活性（文獻7）
IL-21
和其他γ鏈細胞因子不同，IL-21偏向激活STAT3而非STAT5，同時也通過PI3K和MAPK通路介導增殖。
小鼠模型研究，和表達IL-2, IL-7,或 IL-15 CAR-T細胞相比，表達IL-21的CAR-T細胞對總體生存率的改善最好。盡管這些細胞表達的Bcl-2、IFN-γ和TNF-a水平較低，但可以維持較低分化的效應記憶T細胞(TEM)亞群和/或增強長期持久性。
NCT04715191，Interleukin-15 and -21 Armored Glypican-3-specific Chimeric Antigen Receptor Expressed in T Cells for Pediatric Solid Tumors，研究單位：Baylor College of Medicine
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IL-23
IL-23是一種雙亞基細胞因子，可促進記憶T細胞和Th17細胞的增殖。
北卡羅來納大學教堂山分校Xingcong Ma等的工作表明，IL-23改善實體腫瘤中CAR-T細胞功能，且比IL-15的副作用低。CAR/TCR信號通路上調IL-23R和IL-23p19的表達，但不上調IL-23-IL-12p40亞基的表達。將T細胞轉導，使其組成性表達IL-12p40，導致激活誘導IL-23的表達，而不是IL-12，并促進T細胞增殖。
小鼠模型中，顯示良好的抗腫瘤活性（文獻6）。
IL-24
IL-24主要在免疫細胞中表達，在乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多種腫瘤中作為一種有效且幾乎普遍存在的癌癥抑制因子。此外，腫瘤中直接注射表達IL-24的腺病毒(Ad.mda-7；INGN-241)后，晚期癌癥患者中具有抗癌活性和安全性。
中南大學發表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的結果顯示，IL-24 CAR-T在小鼠模型中，具有強的抗腫瘤活性。
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細胞因子對于CAR-T活性、增殖、持久性等非常重要。除了經典的IL-2、IL-12、IL-15等已經作過很多臨床嘗試的細胞因子外，現在IL-7、IL-18、IL-21等顯示出促進CAR-T活性、持久性或者毒副作用少等優勢，也開始進入臨床試驗。IL-24、IL-36等細胞因子也開始在臨床前的模型中進行嘗試，顯示出良好的抗腫瘤活性。
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