2023年開端， CAR-T細胞療法可謂是喜憂參半。在國內，人民日報健康客戶端梳理了10款有望獲批的藥物，其中有3款CAR-T，分別靶向BCMA（治療多發性骨髓瘤）和CD19（治療白血病）。在國外，《柳葉刀》報道了CD19 CAR-T成功治療患有自身免疫疾病-抗合成酶抗體綜合征（ASS）的患者。但是市場方面，全球首款CAR-T療法銷售額下跌9%。
CAR-T療法利用免疫細胞殺傷作用的特異性、持久性，為腫瘤患者提供更精準、長效的治療模式，在多種造血惡性腫瘤中具有顯著的抗腫瘤活性。全球已有多款靶向CD19和BCMA的細胞產品上市。
CAR（嵌合抗原受體）由靶向結合抗原的單鏈抗體可變區、鉸鏈跨膜區和胞內信號傳導結構域構成的重組跨膜分子，CAR基因可通過多種病毒或非病毒載體在體外轉導至T細胞，所制備的CAR-T細胞在回輸后可遷移、重定向至腫瘤細胞并廣泛增殖發揮細胞毒性作用。從美國臨床試驗官網查詢到用于淋巴瘤的CAR-T最多，其它依次是為急性淋巴細胞性白血病（ALL）、多發性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴細胞性白血病（CLL）、急性髓細胞性白血病（AML）。
CAR-T療法的一些瓶頸限制其廣泛應用，如毒副作用嚴重、抗原逃逸、治療持續性、異質性等，特別是在實體瘤中治療效果有限。主要有：
第一，CAR-T細胞衰竭。比如有的患者自身T細胞無法成功生產CAR-T細胞，或者生成的CAR-T細胞擴增不充分。有些患者有限的持久性是疾病復發的潛在因素。
第二，抗原調節。如惡性B細胞上CD19或CD22的丟失或下調，造成抗原逃逸，對CAR-T療法產生抗藥性。
第三，CAR-T療法毒性，主要是嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性。關于CRS的治療是否干預CAR緩解的持久性影響還在研究中。
第四，未知的疾病機制，這是正在進行的研究工作的重點，以優化CAR-T細胞療法的臨床應用。
CAR主要組成部分：抗原結合域、鉸鏈、跨膜域和細胞內信號域。每部分有不同的功能，組成部件的多樣化組合，可以實現CAR分子的優化設計。抗原結合域常為單鏈抗體（scFv)，負責識別并結合靶抗原。鉸鏈和跨膜域可將scFv錨定于細胞膜上。胞內信號域由共刺激因子和CD3信號域組成。當抗原被識別和結合后，產生刺激信號傳至胞內信號域，T細胞被激活并發揮效應功能。
對于CAR-T治療過程中出現的細胞因子風暴和神經毒性，主要是干預細胞因子的分泌或控制T細胞的過度激活，如通過抗體阻斷IL-1、IL-6和GM-CSF，進而阻斷過度的炎癥反應。面對治療過程中產生抗性的問題，可以通過設計多靶向的CAR分子或增加靶抗原的表達來改善，或是提高scFv與靶抗原的親和力，也可能有助于CAR-T細胞識別低密度的靶抗原。
目前CAR-T的制造多使用患者的異質性T細胞。某些特定T細胞亞群修飾的CAR-T細胞可能會產生更好的效果。制造通用型細胞是未來發展的方向。有一種形式是抗體帶上生物素等標簽，與抗原結合后標記腫瘤細胞，然后針對這個標簽開發的 CAR-T 細胞就會被激活，發揮細胞殺傷功能。
CAR-T細胞研究試驗圍繞療效、毒性和耐藥性展開，以尋找新型靶點、闡明信號機制為基礎，結合新型技術的應用，通過CAR設計、轉導方法和最佳細胞類型的不斷研究，必將提高CAR-T治療效果，并適用于更多類型癌癥患者的治療。
義翹神州CAR-T開發綜合解決方案
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