帕金森病已成社會問題
帕金森病（PD)又名震顫麻痹，是一種多發(fā)于中老年人的慢性神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病，是臨床上較為常見的難治性疾病。
從世界各國帕金森病流行病學資料上看，大部分國家發(fā)病率及患病率與年齡呈正相關(guān)。帕金森病多發(fā)于40-70歲，65歲以后為發(fā)病高峰，起病隱襲，進展緩慢。在40歲以上人群中的發(fā)病率超過0.1%，65歲以上人群的發(fā)病率可高達2%左右。
運動癥狀與非運動癥狀是帕金森病患者的主要臨床癥狀。運動癥狀包括：靜止性震顫，肌張力增高（肌強直），運動遲緩，姿勢步態(tài)不穩(wěn)等，其中首發(fā)癥狀以靜止性震顫最為常見。非運動癥狀包括：嗅覺減退、自主活動障礙、胃腸功能紊亂、精神障礙、睡眠障礙、認知損害等。研究表明，晚期帕金森病患者中一些非運動因素也是致殘的驅(qū)動因素。
由于帕金森病具有高患病率、高致殘率和慢性病程等特點，極大地影響了患者及其家人的生活質(zhì)量，給社會帶來沉重的負擔。
亟需開發(fā)積極的療法
由于帕金森病發(fā)病機制尚未完全闡釋清楚，現(xiàn)有的治療手段治療帕金森病不能做到標本兼治，也不能控制病程的進展，在臨床應(yīng)用中存在很大局限性。目前帕金森病的治療方法主要是藥物治療和手術(shù)治療。
現(xiàn)有藥物治療僅能改善癥狀和體征，不能阻止疾病的發(fā)展，隨著病程延長和病情加重，藥物治療效果逐漸不理想。更值得注意的是藥物治療的毒副作用大，會引起異動癥、手術(shù)難于解決的“開-關(guān)”現(xiàn)象和自主神經(jīng)功能障礙等嚴重的不良反應(yīng)，在臨床上仍非常棘手。
因此，亟需開發(fā)積極療法，讓廣大帕金森病患者得到有效的治療。
干細胞療法帶來福音
近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞在治療難治性疾病表現(xiàn)出很大的潛力，干細胞療法治療帕金森病也隨之應(yīng)運而生。
干細胞是一類在機體的整個生命期中具有自我更新能力和高度分化潛力的細胞，在合適的條件下或給予合適的信號，干細胞可以分化成為任何一種成體組織細胞，包括多巴胺能神經(jīng)元，這種能力為成功治療帕金森病等神經(jīng)變性疾病提供了可能。科學家們通過將不同類型的干細胞移植入帕金森病模型腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其可以分化為多巴胺能神經(jīng)元，從而改善帕金森病模型的癥狀。究竟其有效性、安全性如何呢？我們來看看有關(guān)臨床試驗。
【案例一】
2010年10月至2011年4月來自蘭州總醫(yī)院干細胞治療中心19例患者，其中男8例，女11例，中位年齡64歲，所有患者均經(jīng)過神經(jīng)內(nèi)科專科確診為PD，患病時間平均為4.5 年，多數(shù)患者經(jīng)過左旋多巴、美多巴等藥物治療或繼續(xù)藥物治療，癥狀持續(xù)加重。
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行腰穿鞘內(nèi)注射MSC 0.5×10^7個，為預(yù)防無菌性炎癥反應(yīng)同時給予地塞米松2mg，注射后去枕平臥6h，間隔1周再次注射上述劑量，共4次為1療程，間隔3個月可進行再次治療。
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治療后多數(shù)患者的部分癥狀得到改善，尤其以肌張力增高引起的異常癥狀改善明顯，敏感的患者治療后即有肌肉僵硬減輕，從Webster評分也可以看出，其中強直、姿勢、步態(tài)、震顫、面容改善較明顯（P均
不良反應(yīng)：5例出現(xiàn)輕微頭痛，占26%，休息或少量服用止痛藥物好轉(zhuǎn)，7例短暫發(fā)熱，不超過38.5℃，持續(xù)時間不超過1天，未予處理自行緩解，無其他不良反應(yīng)。
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19例帕金森氏癥患者MSC治療前后神經(jīng)系統(tǒng)評分比較
【案例二】
2007年3月至2012年3月解放軍第303醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的38例帕金森病患者,于第2周期進行鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細胞治療。分析治療后臨床癥狀及體征改善情況。
治療前及治療后1個月，采用帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)對患者精神、行為、情緒、日常活動、運動功能、并發(fā)癥進行評價。結(jié)果所有患者的靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)障礙均不同程度緩解，治療過程中及治療后患者各項生命體征均較平穩(wěn)。
結(jié)論：短期內(nèi)即可部分改善患者的臨床癥狀，治療后患者UPDRS評分顯著改善 。
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【案例三】
2018年，參與干細胞臨床試驗（NCT02452723）的帕金森患者房地產(chǎn)巨頭凱文.威克斯向改變他命運的神經(jīng)外科醫(yī)生公開表達了感謝。2013年10月24日，63歲的他被神經(jīng)科醫(yī)生確診為早發(fā)性帕金森氏病。2016年12月，他成為了全球首批接受干細胞注射相關(guān)試驗性腦部手術(shù)的患者之一。這是一項前所未有的試驗，由皇家墨爾本醫(yī)院神經(jīng)外科小組實施，涉及到將3000萬個神經(jīng)干細胞植入到大腦的14個不同位置中。
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接受干細胞治療后，凱文成功地維持了原有的積極生活方式。凱文參與的臨床試驗采用的在研干細胞產(chǎn)品為ISC-hpNSC。ISC-hpNSC 細胞是從人類孤雌生殖干細胞中分化并且高度提純的神經(jīng)干細胞，由美國ISCO公司開發(fā)。
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2017年11月13日，ISC-hpNSC的I期臨床試驗結(jié)果公布，所有接受治療的第一批患者在安全性上都達到了試驗的主要終點。這是一項劑量遞增、開放標簽、單中心、無對照組的試驗，主要目的是評估3000萬至7000萬個神經(jīng)干細胞注射的安全性和初步療效，共有12名中度至重度帕金森患者接受顱內(nèi)移植干細胞。移植后，研究團隊對所有患者進行為期12個月的監(jiān)測，并在指定時間間隔評估治療的安全性和干細胞的生物活性。
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2017年11月底，皇家墨爾本醫(yī)院的神經(jīng)外科團隊又成功地為1例帕金森患者注射 ISC-hpNSC，并且無手術(shù)并發(fā)癥。
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【案例四】
一項發(fā)表在《Transl Res》雜志上的前瞻性、無對照的單劑量試驗，對7例22至62歲的帕金森患者側(cè)腦室立體定向注射自體間充質(zhì)干細胞。
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術(shù)后10-36個月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，其中3名患者的統(tǒng)一帕金森評定量表（UPDRS）評分持續(xù)改善，關(guān)閉期分值比基線值改善了22.9%，面部表情、步態(tài)等癥狀也出現(xiàn)了改善。2名患者接受間充質(zhì)干細胞移植后明顯減少了帕金森藥物的劑量。
近日，美國休斯頓地區(qū)非營利組織希望生物科學干細胞研究基金會（HBSCRF）獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準開展一項關(guān)于同種異體脂肪來源間充質(zhì)干細胞，多次靜脈輸注，治療帕金森的2期臨床試驗（NCT04928287），旨在評估該療法的有效性和安全性，以及在改善帕金森病患者日常生活活動和生活質(zhì)量方面的作用。
干細胞治療帕金森臨床研究
解放軍第303醫(yī)院38例帕金森病研究
—-臍帶間充質(zhì)干細胞移植可顯著改善帕金森臨床癥狀
目的：探討臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療帕金森病的臨床效果
研究者：解放軍第303醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，季興?李波?李婛?譚慶晶
治療對象：選擇解放軍第303醫(yī)院收治的38例帕金森病為研究對象
治療方法：采用足月妊娠產(chǎn)婦臍帶處理后干細胞，于第２周期進行鞘內(nèi)注射移植治療。分析治療后臨床癥狀及體征改善情況。治療前及治療后1個月，采用帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）對患者精神、行為、情緒、日常活動、運動功能、并發(fā)癥進行評價。
結(jié)果：所有患者的靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)障礙均不同程度緩解，治療過程中及治療后患者各項生命體征均較平穩(wěn)。38例患者移植后UPDRS評分顯著低于移植前，差異有統(tǒng)計學意義（P
結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細胞移植可顯著改善帕金森病?患者的臨床癥狀。
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中國醫(yī)科大學四平醫(yī)院10例帕金森病研究
—-臍帶間充質(zhì)干細胞有效控制帕金森病的發(fā)病進程，改善受損的腦組織功能
目的：探討臍帶源間充質(zhì)干細胞移植治療帕金森病患者神經(jīng)功能的療效。
研究者：中國醫(yī)科大學四平醫(yī)院內(nèi)分泌科，孫麗 賁亮 李 巍 宛瑩
治療對象：病例來自四平市中心人民醫(yī)院收治的 10?例患者，其中男6例，女4例，平均年齡65.3 ± 8.8 歲;?病程 1.5 ～ 8.5 年，平均 5.25 ± 2.7 年。
治療方法：取胎兒臍帶組織體外培養(yǎng)擴增并進行鑒定，將 3～6 mL 含有細胞 5 × 10^6 ～ 1×10^7 的細胞懸液，通過頸動脈移植途徑植入10例帕金森病患者體內(nèi)。每周1次，移植3次后，對患者進行移植前后帕金森病統(tǒng)一評分量表?( UPDＲS)?和改良的Webster評分，并評估移植后不良反應(yīng)。
▲HUMSCs 移▲植前后患者UPDRS評分變化
結(jié)果：臍帶源間充質(zhì)干細胞貼壁成漩渦狀生長，CD73，CD90， CD105呈陽性表達; CD14，CD19，CD34，CD45，HLA-DＲ呈陰性表達。經(jīng)頸動脈移植后，患者移植前后UPDRS評分具有顯著性差異( P＜0. 01)?，Webster評分有效改善患者行走姿勢、震顫程度，自主運動及坐、起運動能力得到提高。
結(jié)論：患者移植 HUMSCs 后能夠有效控制帕金森病的發(fā)病進程，有效改善受損的腦組織功能，提高患者生活質(zhì)量。
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干細胞是如何讓受損的神經(jīng)膠質(zhì)細胞再生的？
干細胞因具有細胞再生、組織修復(fù)、神經(jīng)保護等多種功能，已被廣泛應(yīng)用于如神經(jīng)與心血管等多系統(tǒng)疾病的臨床研究中。科學家目前已從胚胎干細胞、間充質(zhì)干細胞等多種干細胞中分化得到了神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞，用于神經(jīng)退行性疾病的研究，并逐漸應(yīng)用于帕金森病的臨床治療中。
干細胞能夠自我更新和定向分化為多巴胺能神經(jīng)元，移植后能夠定向遷移到病變部位，表達替代缺損的神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞，使其發(fā)揮正常的細胞功能，從而緩解帕金森患者的病癥。
干細胞具有神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)保護作用，對包括帕金森在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的主要作用集中在以下幾個方面：
一、細胞修復(fù)替代神經(jīng)元
干細胞分化成為多巴胺神經(jīng)元來替代死去的多巴胺細胞的功能，正常分泌多巴胺，在神經(jīng)元之間傳遞信號，從根源上治療帕金森。科學家們正在傾向于研究如何在體內(nèi)增加干細胞分化為神經(jīng)干細胞（或膠質(zhì)細胞）的比例，來修復(fù)替代受損的神經(jīng)元，改善動物試驗?zāi)Ｐ偷挠洃浖罢J知功能。
二、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子
隨著干細胞療法研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)干細胞可通過旁分泌生長因子、趨化因子和細胞因子等神經(jīng)營養(yǎng)因子，幫助細胞再生與營養(yǎng)支持，減少細胞凋亡和纖維化，促進血管生成，幫助恢復(fù)神經(jīng)功能。Tuszynski MH.等人發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子可阻止神經(jīng)元死亡并且促進其記憶功能改善，用于改善帕金森的臨床癥狀。
三、免疫調(diào)節(jié)神經(jīng)微環(huán)境
此外，干細胞還能釋放可溶性分子發(fā)揮免疫抑制功能，減少炎癥環(huán)境的免疫相關(guān)受體，減少急性炎癥，穩(wěn)定大腦神經(jīng)微環(huán)境。在實際案例中，往小鼠的腦室內(nèi)輸注干細胞，啟動干細胞療法的免疫調(diào)節(jié)功能，抑制星形膠質(zhì)細胞增生和小膠質(zhì)細胞活化，有效降低神經(jīng)炎癥，延緩漸凍癥的發(fā)作。
干細胞治療帕金森病已顯示出很大的潛力，希望科學家們加快開發(fā)治療帕金森病的干細胞藥物，讓其早日獲批上市，拯救千萬帕金森病患者。
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