上海大學：間充質干細胞移植為中風患者帶來了希望

由于世界人口老齡化，中風越來越普遍，導致社會經濟負擔增加。

近年來，中風研究和治療已成為急需解決的關鍵科學問題，干細胞移植成為焦點，已知干細胞移植可治療與腦外傷相關的神經退行性疾病，例如中風。

事實上，無論是在動物試驗還是臨床試驗中，干細胞療法都為許多中風患者帶來了希望。

間充質干細胞 (MSC) 因其多能性和普遍性而最常用于再生醫學研究。MSC 通常取自臍帶、脂肪組織和骨髓等，并通過靜脈注射進行給藥移植。

上海大學生命科學學院和上海大學醫學院的科研團隊在國際期刊Int.J. Mol.Sci.（影響因子:4.183）發表了題為Mesenchymal Stem Cells: Therapeutic Mechanisms for Stroke（間充質干細胞：中風的治療機制）的綜述研究報告。

該報告指出，中風是一種突發的腦血液循環障礙，起病急，發病率和死亡率高。

由于世界人口老齡化，預計中風患病率和社會經濟負擔將會增加。因此，中風的預防和后遺癥的治療已成為急需關注的關鍵科學問題。

通常，中風可分為缺血性中風和出血性中風。缺血性中風是由血管堵塞引起的，血管堵塞會減少流向大腦特定區域的血液。出血性中風是由腦部血管破裂引起的，導致腦部或蛛網膜下腔出血。

為了治療中風，可以使用間充質干細胞(MSCs)的移植，因為它們具有發揮治療作用的內在能力。

MSCs是多能干細胞，具有高度自我更新能力和多向分化潛能，能夠在特定條件下分化成脂肪細胞、軟骨細胞、成骨細胞、神經元和神經膠質細胞。

MSCs可以來源于多種組織，如臍帶血(UCB)、臍帶(UC) ，脂肪(ADSCs)和骨髓(BMSCs)等，根據細胞來源的不同，不同的給藥時間可能導致不同的康復效果。

MSCs的遞送方法有多種，包括腦內注射(IC)、腦池/腦室注射(ICV)、鼻內遞送(IN)，以及血管內給藥途徑，如靜脈注射(IV)或動脈內輸注(IA)。靜脈注射和動脈注射是動物和臨床研究中最廣泛使用的給藥方法。

圖：間充質干細胞的來源、分化能力和輸送方法。間充質干細胞主要來源于脂肪組織(AT)、骨髓(BM)、臍帶血(UCB)和臍帶(UC)。MSCs具有分化成脂肪細胞、軟骨細胞、成骨細胞、神經元和神經膠質細胞的潛能。MSCs可以通過腦內注射(IC)、腦池/腦室注射(ICV)、鼻內遞送(IN)和血管內遞送途徑(如靜脈注射(IV)或動脈內輸注(IA))來遞送。

間充質干細胞治療腦卒中的機制

值得注意的是，在中風發作時給予的治療通常旨在減少損傷，而在中風后幾天到幾周開始的治療往往促進修復。

MSCs參與中風治療的機制主要包括通過免疫調節減輕炎癥、釋放營養因子以促進治療效果、誘導血管生成、促進神經發生、減少梗塞體積、替換受損細胞以及分泌細胞外泌體(EVs)，這些都起到治療作用。

通過免疫調節減輕炎癥

基于大量調查中風的動物研究，對MSCs用于治療神經炎癥性疾病的抗炎潛力的興趣越來越大。已發現間充質干細胞可通過分泌多種免疫因子來調節免疫反應，從而發揮抗炎功能，這些調節機制可作為潛在的治療方法。

釋放營養因子以促進治療效果

MSCs釋放或刺激釋放與中風治療機制相關的營養因子。這些營養因子不僅包括神經營養因子，如腦源性神經營養因子(BDNF)和膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)，還包括生長因子，如神經生長因子(NGF)、血管內皮生長因子(VEGF)和血小板源性生長因子(PDGF)。這些由間充質干細胞分泌的營養因子可以減少梗死體積，防止神經元凋亡，增加神經元增殖，并誘導血管生成。

圖：間充質干細胞及其分泌的細胞外囊泡（外泌體）對腦卒中的治療機制。中風后，血管梗塞，神經元受損。間充質干細胞移植可以發揮治療作用。MSCs分泌因子和EVs以通過免疫調節減輕炎癥，釋放營養因子以促進治療效果，誘導血管生成，促進神經發生，減少梗塞體積，并替換受損細胞。

誘導血管生成

促進神經發生

MSC移植促進神經發生的第一種方式是促進內源性神經細胞的增殖。簡而言之，缺血邊緣區(IBZ)的神經可塑性和神經增殖的增強是BMSC治療導致卒中后功能恢復的機制之一。MSC治療后梗死區周圍的BrdU (+)細胞明顯增加，這可能表明更多的細胞增殖。此外，靜脈注射MSCs改善了血腦屏障(BBB)的神經功能恢復。

減少梗塞體積

由于間充質干細胞的治療作用，間充質干細胞和重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)的聯合治療可以提高rtPA治療的效果。事實上，與兩種單獨治療相比，經靜脈注射MSCs和rtPA治療的腦出血大鼠的梗塞體積顯著減少。如果靜脈rtPA治療后出現出血并發癥，注射的MSCs可以抑制內皮功能障礙，從而抑制出血事件并促進功能結果。

替換受損細胞

MSCs的移植可能有助于腦組織再生，部分是通過它們在適當條件下分化為神經元和神經膠質細胞的潛力。MSC分化為神經元需要兩個因素。第一是MSCs表達巢蛋白，巢蛋白是MSCs中相應外源信號的標志。第二種是MSCs和神經元之間的直接細胞間相互作用，這允許整合外源信號。

通過細胞外囊泡（EVs）發揮作用

基于間充質干細胞的旁分泌機制，間充質干細胞可以分泌具有基因調控信息的EVs，成為無細胞治療的新策略。與神經前體細胞的EVs相比，間充質干細胞的EVs具有更好的治療效果。間充質干細胞的EVs包括外泌體（exsomes)和微粒(MPs)。外泌體具有低毒性和免疫原性、生物可降解性、包裹內源性生物活性分子的能力以及穿過血腦屏障的能力等優點。

總之，該研究總結了MSCs治療腦卒中的機制，如通過免疫調節減輕炎癥、釋放營養因子促進療效、誘導血管生成、促進神經發生、縮小梗死體積、替代受損細胞等。此外，研究還介紹了與MSCs療效相關的蛋白質和信號通路，并提出了許多MSCs治療腦卒中的新思路，希望對今后的研究有所啟發和幫助。