麻省理工學院 | 對于干細胞，更大并不意味著更好

一項新的研究表明，干細胞的增大會導致與年齡相關的功能下降。研究人員發現，造血干細胞是體內最小的細胞之一，隨著它們變大，它們會失去執行正常功能的能力，即補充身體的血細胞。當細胞恢復到它們通常的大小時，它們的行為又恢復正常了。

麻省理工學院（MIT）的生物學家已經回答了一個重要的生物學問題：為什么細胞會控制它們的大小？

相同類型的細胞大小驚人地一致，而不同細胞類型之間的細胞大小不同。這就提出了細胞大小對細胞生理學是否重要的問題。

這項新研究表明，細胞增大會導致干細胞功能下降。研究人員發現，造血干細胞是體內最小的細胞之一，隨著它們變大，它們會失去執行正常功能的能力，即補充身體的血細胞。然而，當細胞恢復到它們通常的大小時，它們的行為又恢復了正常。

研究人員還發現，隨著年齡的增長，造血干細胞往往會增大。他們的研究表明，這種增大會導致干細胞在衰老過程中衰退。

“我們發現細胞增大是一種新的體內衰老因子，現在我們可以探索是否可以治療細胞增大以延緩衰老和與衰老相關的疾病，”前麻省理工學院博士后、現任赫爾辛基大學首席研究員 Jette Lengefeld 說。

Lengefeld 是該研究的主要作者，該研究近期發表在Science Advances《科學進展》上。已故的麻省理工學院生物學教授、科赫綜合癌癥研究所成員安吉莉卡·阿蒙是該研究的資深作者。

超大效果

自 1960 年代以來，人們就知道，在實驗室培養皿中生長的人類細胞會隨著衰老而變大——這是一種不分裂的細胞狀態

這與衰老有關。每次細胞分裂時，都會遭受 DNA 損傷。發生這種情況時，將停止分裂以修復損壞。在這些延遲中的每一個期間，細胞都會稍微變大。許多科學家認為這種擴大只是衰老的副作用，但阿蒙實驗室（Amon lab）開始研究大細胞大小導致與年齡相關的功能喪失的可能性。

Lengefeld 研究了大小對干細胞的影響，特別是造血干細胞，它會在我們的一生中產生我們身體的血細胞。為了研究大小如何影響這些干細胞，研究人員破壞了它們的 DNA，導致它們的大小增加。然后，他們將這些擴大的細胞與其他也經歷過 DNA 損傷但使用一種名為雷帕霉素的藥物阻止其大小增加的細胞進行了比較。

治療后，研究人員通過將這兩組干細胞注射到消除了自身造血干細胞的小鼠體內來測量它們的功能。這使研究人員能夠確定移植的干細胞是否能夠重新填充小鼠的血細胞。

他們發現DNA受損和擴大的干細胞無法產生新的血細胞。然而，保持較小的 DNA 受損干細胞仍然能夠產生新的血細胞。

在另一項實驗中，研究人員使用基因突變來減少他們在老年小鼠中發現的天然大干細胞的大小。他們表明，如果他們誘導這些大干細胞再次變小，這些細胞就會恢復其再生潛力并表現得像更年輕的干細胞。

“這是支持大小對干細胞功能很重要的模型的驚人證據，”Lengefeld 說。“當我們損傷干細胞的 DNA 但在損傷過程中保持它們較小時，它們會保留其功能。如果我們減小大干細胞的大小，我們就可以恢復它們的功能。”

保持細胞更小

當研究人員從年輕時開始用雷帕霉素治療小鼠時，他們能夠防止血液干細胞隨著小鼠年齡的增長而增大。這些小鼠的造血干細胞仍然很小，即使在 3 歲的小鼠中也能像年輕的干細胞一樣生成血細胞，對于小鼠來說，這是一個老年期。

雷帕霉素是一種可以抑制細胞生長的藥物，現在被用于治療一些癌癥和預防器官移植排斥，并因其延長小鼠和其他生物體壽命的能力而引起了人們的興趣。Lengefeld 說，它可能有助于減緩干細胞的擴大，因此可能對人類產生有益的影響。

“如果我們找到專門使大型造血干細胞再次變小的藥物，我們可以測試這是否可以改善患有血液系統問題（如貧血和免疫系統降低）的人的健康，甚至可能有幫助患有白血病的人，”她說。

研究人員還證明了大小在另一種干細胞——腸干細胞中的重要性。他們發現較大的干細胞產生腸道類器官的能力較差，這些類器官模仿了腸壁的結構。

“這表明細胞大小和功能之間的這種關系在干細胞中是保守的，并且細胞大小是干細胞功能的標志，”Lengefeld 說。

該研究的部分資金來自霍華德休斯醫學研究所、Jane Coffin Childs 紀念基金、瑞士國家科學基金會、Eunice Kennedy Shriver 國家兒童健康與人類發展研究所、科赫研究所的支持（核心）贈款美國國家癌癥研究所和麻省理工學院干細胞計劃。

Journal Reference:

1. Jette Lengefeld, Chia-Wei Cheng, Pema Maretich, Marguerite Blair, Hannah Hagen, Melanie R. McReynolds, Emily Sullivan, Kyra Majors, Christina Roberts, Joon Ho Kang, Joachim D. Steiner, Teemu P. Miettinen, Scott R. Manalis, Adam Antebi, Sean J. Morrison, Jacqueline A. Lees, Laurie A. Boyer, ?mer H. Yilmaz, Angelika Amon.?Cell size is a determinant of stem cell potential during aging.?Science Advances, 2021; 7 (46) DOI:?10.1126/sciadv.abk0271