国产精品自在线拍国产手机版,亚洲AV永久无码精品一区二区国产,久久久精品国产sm调教网站

▉ 摘要

肝癌是全球癌癥引起死亡的第四大原因。炎癥是誘發原發性肝癌的最主要因素，慢性炎癥主要由HBV感染、HCV感染、代謝異常（酒精性脂肪肝和NASH）和長期暴露在有毒物質環境下引起。在這篇綜述中，作者主要討論了慢性炎癥對肝臟免疫微環境和代謝微環境的影響，闡述了免疫和代謝微環境對原發性肝癌發展的影響，以及如何影響肝癌的遷移。

關鍵詞：肝癌，炎癥，微環境，代謝

https://www.nature.com/articles/s41568-021-00383-9

1.?健康的肝臟微環境

要成功治療原發性肝癌，首先要了解癌癥是如何產生的。誘發原發性肝癌的最主要因素是慢性炎癥，慢性肝炎的發生與以下刺激和改變有關：如病毒感染引起免疫細胞激活；慢性肝損傷釋放促炎因子，引起先天性免疫細胞激活；外源性毒素、脂肪酸介導的脂肪毒性和鐵過度沉積，導致肝細胞類型包括肝細胞和肝竇內皮細胞(LSECs)的改變。

1.1?肝臟的免疫抑制傾向

作為機體代謝的主要器官，肝臟不斷被腸道病原體、微生物相關分子、Toll樣受體（TLR4和TLR9）激動劑和各種代謝物攻擊。因此，肝臟具有免疫抑制極性，能夠削弱T細胞介導的抗原反應，并由其他常駐細胞群來維持這種免疫抑制性，包括庫普弗細胞（KCs）、樹突細胞（DCs）、調節性T（Treg）細胞和LSECs（圖1）。

圖1?在健康的肝臟中，肝臟常駐細胞與外周白細胞或骨髓細胞產生并維持免疫抑制能力

KCs是最大的組織駐留巨噬細胞群，通過表達程序性死亡1配體（PDL1）和低水平的共刺激分子（CD80和CD86）介導肝臟發揮免疫抑制作用。

HSCs通過產生抗炎因子如轉化生長因子β（TGF-β）促進肝臟發揮免疫抑制作用，從而激活組織再生通路，并激發炎性單核細胞向骨髓源性抑制細胞（MDSCs）分化。

小鼠肝臟中，NK細胞有兩種亞型：常規NK細胞（不表達CD49a但表達DX5）和肝臟特異性 NK細胞（表達CD49a但不表達DX5）。特異性NK細胞類似于經典記憶細胞，表達高水平的IFNγ。

Treg細胞是一類控制自身免疫反應性的T細胞亞群，分泌抗炎因子（如TGFβ和IL-10），發揮免疫抑制特性。

LSECs表達PDL1、分子識別受體和粘附分子1（如細胞內粘附分子ICAM1）和血管細胞粘附分子（VCAM1），調節淋巴組織滲透性和MHC Ι類和ΙΙ類。

1.2細胞死亡引起的炎癥

肝細胞死亡是伴隨著如NASH、病毒性肝炎和肝硬化等慢性肝病的過程，包括凋亡、壞死性凋亡和壞死三種形式。細胞死亡的類型會影響原發性肝癌的類型。

由于細胞膜完整性缺失，死亡的肝細胞釋放出大量與損傷相關的分子。這些“內源性抗原”與過量酒精或脂肪酸分解代謝的產物和異常代謝物，使平衡的免疫耐受性崩潰。KCs最先做出反應，激活受體識別通路，產生大量的促炎因子（如IL-1、IL-6 、TNF、CCL1、CCL2 和?CCL5），上調細胞粘附因子ICAM1和VCAM1的表達水平，下調LSECs上募集單核細胞、中性粒細胞和血小板的PECAM1的表達水平。

固有的先天免疫細胞激活后，適應性免疫細胞和炎癥細胞繼而被激活（圖2）。在NASH小鼠和NASH患者中檢測到CD4+和CD8+T細胞的積累。有研究證明，CD4+T細胞促進IFN-γ分泌，從而促進肝臟炎癥；CD8+T細胞的免疫消耗可促進NASH誘導的肝臟損傷。

圖2 肝臟炎癥引起的免疫反應在炎癥性肝病的進展過程中，炎癥或代謝異常促進肝臟應激部位固有免疫反應（例如，Kuppfer細胞的激活，中性粒細胞、樹突狀細胞(DCs)和單核細胞的招募）和適應性免疫反應的激活。免疫激活進一步破壞肝細胞穩態，引起肝細胞循環、肝星狀細胞激活和肝竇內皮細胞(LSECs)黏附分子表達，進而引發肝炎。

1.3?肝臟代謝微環境

肝臟在維持系統平衡方面起到重要作用。肝小葉是肝臟結構和功能的基本單位。每個肝小葉中央有一條中央靜脈，肝板，肝血竇，竇周間隙及膽小管以中央靜脈為中軸，共同組成肝小葉的復雜立體構型（圖3）。血液從門靜脈流經肝血竇，在中央靜脈引流并流向腔靜脈。因此，在肝臟中就形成了氧梯度：門靜脈氧含量較高，中央靜脈氧含量較低。由于氧梯度的存在，不同區域的肝細胞具有不同的功能。如圖3所示，門靜脈（zone1）氧含量高，此處的肝細胞承擔消耗較多ATP的工作如蛋白合成和分泌、糖異生、脂肪酸β氧化；中央靜脈周圍（zone3）含氧量較低，此處的肝細胞承擔低耗能的工作如解毒、脂肪合成和糖蛋白合成。肝實質細胞與非實質細胞關系密切，非實質細胞的空間分布特征影響肝細胞的功能和更新。

圖3 健康肝組織的結構和功能 ?肝細胞沿空間結構和氧濃度梯度完成新陳代謝、合成、解毒功能，這些功能是根據能量需求即氧含量來劃分的。

肝臟是葡萄糖和脂肪的主要代謝器官，代謝反應發生在精確的時間和空間。在肝損傷情況下，肝細胞的空間結構和功能會發生變化（圖4）。肝臟代謝功能的時空分布創造了一個實質細胞和非實質細胞之間相互作用的微環境。肝臟炎癥會打破這種平衡，并進一步促成癌變。

圖4 肝臟代謝微環境在病理條件下會發生特定的改變，并發展成癌癥。代謝微環境的破壞激活先天免疫反應，進而維持炎癥過程。這些變化又導致肝細胞的代謝適應，在慢性壞死性炎癥的背景下，導致形成癌前期特征并經歷代謝重排。箭頭表示代謝物及其中間體在肝小葉的不同區域的運輸。

2.1促進癌癥發生的炎癥通路

許多體內實驗表明，慢性肝炎會誘發癌癥。KCs細胞分泌的促炎因子TNF在氧化應激環境下激活JNK信號通路和WNT–β- catenin蛋白信號，進而引起癌變。在小鼠和人肝癌中，編碼淋巴毒素β、TNFSF14及其靶點CCL17和CCL20的基因過表達，表明淋巴毒素能夠激活NF- κB通路。IL-6，IL-1β，IL-11，IL-23等炎癥因子也與肝癌發生有關，其中，IL-6與二乙基亞硝胺引起的肝癌相關性最高，是病毒性肝炎向HCC過度的標志物。此外，在炎癥環境中，豐富的血管生成素，血管內皮生長因子（VEGFs）， CXC趨化因子配體1（CXCL1）和CXCL8可以刺激血管生成，這是肝臟腫瘤發生的必要過程。

炎癥引起的細胞死亡和增殖引起氧化應激，進而引起肝細胞DNA損傷和基因突變。8-氧-7,8-二氫-20-脫氧鳥苷和8-硝基鳥嘌呤，誘發ROS和活性氮積累，抑制DNA修復機制中的關鍵酶，并進一步提高突變率。在氧化應激環境下，細胞癌基因的激活和細胞融合誘導肝細胞衰老。如果沒有遺傳和免疫監測系統的有效消除，這些衰老細胞就具有癌變潛能。

2.2?肝癌環境下的代謝情況

不同類型的肝臟腫瘤均可觀察到葡萄糖、脂質和核苷酸代謝的改變。腫瘤細胞傾向于糖酵解（其燃燒葡萄糖的效率是有氧呼吸的15倍）來滿足過度增殖所需的能量和合成代謝的需求。葡萄糖和核苷酸代謝在其他綜述中詳細闡述過，因此，在這里，重點研究脂質代謝的變化。

在NASH和ASH誘導的肝癌中，代謝重排機制至關重要，代謝底物的改變一方面可以增強肝細胞的增殖能力，另一方面還能改變免疫活性。代謝重排機制包括脂質攝入失衡和外周脂肪組織的脂肪酸動員，產生高水平的脂肪酸和葡萄糖，最終誘導癌細胞適應葡萄糖和脂質分解代謝作為主要的能量來源。這種代謝重排不僅使肝癌細胞具有強大的增殖和擴散能力，而且使其容易對化療藥物產生抗性。

代謝環境可以改變肝臟中的免疫反應，使腫瘤細胞發生免疫逃逸（圖5）。此外，免疫細胞的代謝重排能引起自身功能異常。肝癌微環境中的巨噬細胞發生M2極化，這種表型與脂肪酸氧化能力的增強和腫瘤細胞遷移有關。代謝重排還會影響T細胞的抗腫瘤活性，在HCC微環境中，Treg細胞的增多與它們利用含能底物（如脂類和葡萄糖）的能力有關。在腫瘤微環境中，促炎免疫細胞的有氧糖酵解速率增加。

圖5 肝癌條件下的免疫微環境在肝癌中，代謝重排通過支持癌細胞和腫瘤免疫微環境的能量需求在疾病的進展中起著核心作用。腫瘤細胞上調糖酵解、糖異生和β-氧化來支持快速增殖，導致葡萄糖缺乏和乳酸豐富的微環境。

3 腫瘤的監督途徑

特異性癌基因的激活或腫瘤抑制基因的突變，誘發細胞內(遺傳)或細胞外(免疫細胞介導)監測程序。

3.1?基因監督

致癌基因和應激導致的癌細胞通過細胞凋亡清除，該過程受基因監督。主要的基因監測途徑是p53系統對 DNA損傷的識別。野生型p53蛋白與損傷的DNA結合，使肝臟細胞生長停滯，直至DNA損傷修復完成。CD44誘導MDM2磷酸化，抑制p53的監督功能，從而加速HCC發展。

3.2免疫監督

基因監督失敗后，免疫細胞介導的調控作用發揮作用（圖6）。免疫介導清除癌前細胞的關鍵特征包括T細胞的免疫應答，這取決于腫瘤相關抗原（例如PPIB、 SART2、SART3、 p53、 ABCC3、 AFP、GPC3和hTERT124）和相關信號分子的呈遞。

NK細胞和自然殺傷T細胞是另一免疫監督機制。肝癌患者外周血和瘤內組織中的腫瘤浸潤NK細胞數量減少，并且在細胞因子生成和細胞毒性方面功能受損。自然殺傷T細胞產生IFN-γ且激活NK細胞，抑制腫瘤生長。

炎癥相關的巨噬細胞和單核細胞具有抗腫瘤作用。在腫瘤微環境中，這些細胞被稱為腫瘤相關巨噬細胞，具有免疫抑制表型，并通過組織重塑（如血管生成和傷痕修復）促進腫瘤進展和轉移。

圖6癌變肝臟組織?? LSECs ?分泌IFN-γ、?一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)?殺死腫瘤細胞；Kuppfer細胞通過吞噬作用和募集T細胞產生抗腫瘤免疫反應；自然殺傷細胞(NK)也參與抗腫瘤免疫反應。

4. 展望

盡管我們對肝癌的起源和分子特征的認識取得了巨大的進步，但能夠顯著提高患者生存率和改善患者生活質量的治療方案仍然很少。最近，PDL1抑制劑atezolizumab聯合抗VEGF藥物bevacizumab獲得批準，一種新的治療晚期肝癌的標準療法成功實施。最新的數據表明，這種聯合免疫療法對病毒誘導的肝癌能起到有效地免疫監測。相比之下，非病毒型肝癌限制了免疫療法觸發的免疫監視的功效。

因此，靶向治療和重塑肝臟炎癥和代謝微環境，以及更好地理解和精確靶向血管生成、纖維化和營養供應，能夠增強腫瘤的淋巴細胞浸潤，重新建立有效的免疫監測和免疫檢查點封鎖反應。

文獻來源：

Li, X., Ramadori, P., Pfister, D.?et al.?The immunological and metabolic landscape in primary and metastatic liver cancer.?Nat Rev Cancer?21,?541–557 (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-021-00383-9

編輯：小果果，轉載請注明出處：http://www.448371.com/linchuang/lcyj/10300.html

免責聲明：本站所轉載文章來源于其他平臺，主要目的在于分享行業相關知識，傳遞當前最新資訊。圖片、文章版權均屬于原作者所有，如有侵權，請及時告知，我們會在24小時內刪除相關信息。

說明：本站所發布的案例均摘錄于文獻，僅用于科普干細胞與再生醫學相關知識，不作為醫療建議。