CAR-T，CAR-NK聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞，攻克實(shí)體瘤的新希望

撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

談及癌癥，人人都十分惶恐，全球范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率與死亡率不斷攀升，據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，2020 年全球癌癥發(fā)病率為 247.5/10 萬，死亡率為 127.8/10 萬。目前，對于癌癥防治的治療手段以外科手術(shù)，放化療，靶向治療及免疫治療等，然而仍有相當(dāng)比例的患者無法得到有效治療。近年來，基于細(xì)胞的療法給癌癥治療帶來了變革。

近日《Biomedicines》雜志發(fā)表的綜述[2]，詳細(xì)介紹了嵌合抗原受體細(xì)胞療法（包括CAR-T，CAR-NK）在癌癥治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展及其在不同腫瘤中的應(yīng)用；間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為腫瘤治療載體的獨(dú)特能力以及增強(qiáng)CAR免疫細(xì)胞活性的可能性。幫助大家了解不同類型細(xì)胞在癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展。

細(xì)胞療法，也被稱為過繼細(xì)胞療法，是近年來癌癥治療領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)。其中最備受關(guān)注的便是CAR-T及CAR-NK細(xì)胞，該療法首先采集患者/健康供體的T/NK細(xì)胞，在體外對其進(jìn)行改造，使其帶上能特異性瞄準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞表面抗原的受體，相當(dāng)于給細(xì)胞裝上了一個(gè)GPS，然后將這些改造后的細(xì)胞重新輸注給患者，使其能夠更加精準(zhǔn)的狙擊腫瘤細(xì)胞。

雖然CAR-T及CAR-NK細(xì)胞研究取得巨大進(jìn)展，尤其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中，但在實(shí)體腫瘤中由于毒性、脫靶、穩(wěn)定性有限等挑戰(zhàn)還有待解決。

為了解決上述問題，研究人員引入了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為生物載體，借助其向腫瘤組織的歸巢效應(yīng)，可以增強(qiáng)CAR-細(xì)胞的靶向性及活性。

CAR-T細(xì)胞療法大家相必都很熟悉了，約有1000項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展中，也有多款產(chǎn)品獲批上市。目前，CAR-T細(xì)胞療法的關(guān)注點(diǎn)旨在解決相關(guān)副作用，包括細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)，和腫瘤靶外毒性等。

近年來，CAR-NK細(xì)胞的出現(xiàn)被認(rèn)為有望解決上述難題，目前全球已開展29項(xiàng)CAR-NK細(xì)胞治療研究。

相較于CAR-T細(xì)胞，CAR-NK細(xì)胞不受Tregs細(xì)胞的抑制，當(dāng)CAR-NK細(xì)胞被激活時(shí)，它們可以在事先無腫瘤抗原刺激的情況下進(jìn)行細(xì)胞毒活動(dòng)；它的另一個(gè)優(yōu)勢是不會(huì)刺激移植物抗宿主病(GVHD)，有望實(shí)現(xiàn)同種異體應(yīng)用；此外，CAR-NK細(xì)胞也不會(huì)引起CRS等副作用。

對于CAR-T細(xì)胞，一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)[3]對23例癌癥患者（包括14例肝細(xì)胞癌，7例胰腺癌，2例結(jié)直腸癌）進(jìn)行CAR-T細(xì)胞療法。結(jié)果顯示，接受治療后，3例患者部分緩解，14例病情穩(wěn)定。21名患者沒有出現(xiàn)可檢測到的新病灶，此外，活檢組織顯示表達(dá)特定抗原的癌細(xì)胞被消除了。

圖為患者治療前后影像學(xué)變化 圖片來自文獻(xiàn)[3]

對于CAR-NK細(xì)胞，一項(xiàng)研究[4]對3名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌癌患者進(jìn)行CAR-NK細(xì)胞治療，有兩名患者接受了低劑量的CAR-NK細(xì)胞腹腔內(nèi)輸注，腹水減少，腹水標(biāo)本中的腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，第三例肝轉(zhuǎn)移瘤患者接受了超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮注射，腫瘤迅速消退。

圖為患者治療前后腹水量變化 ?圖片來自文獻(xiàn)[4]

盡管CAR-T及CAR-NK細(xì)胞取得了矚目的成果，但是其不足也是存在的，其中最有待解決的便是細(xì)胞的耗竭及治療實(shí)體腫瘤療效差，這導(dǎo)致需要探索其他新手段提高其療效。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）逐漸被用來與CAR-細(xì)胞協(xié)同使用，以解決CAR-細(xì)胞不足的問題。

MSCs可分泌多種趨化因子和細(xì)胞因子，能夠啟動(dòng)急性免疫反應(yīng)，從而維持CAR-T細(xì)胞的活動(dòng)；此外，MSCs可以作為載體向腫瘤組織輸送生物活性蛋白(支持性細(xì)胞因子)和轉(zhuǎn)基因免疫調(diào)節(jié)劑等，這會(huì)導(dǎo)致腫瘤床從最初的抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)移到免疫刺激環(huán)境，從而支持CAR-T細(xì)胞活性和提高其抗腫瘤侵襲性。

目前關(guān)于MSCs提高CAR-細(xì)胞療效的相關(guān)臨床研究還未開展，但已經(jīng)有相當(dāng)一部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明其的巨大潛力。例如在結(jié)直腸癌中[5]，MSCs被設(shè)計(jì)為可在腫瘤內(nèi)釋放細(xì)胞因子IL-7和IL-12，IL-7可促進(jìn)T細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)擴(kuò)張，維持T細(xì)胞的記憶細(xì)胞功能。IL-12可以誘導(dǎo)保護(hù)性的Th1反應(yīng)，防止T細(xì)胞的Th2極化，以及激活先天免疫反應(yīng)以消除CAR-T細(xì)胞無法清除的癌細(xì)胞。

隨著CAR-細(xì)胞的不斷研究，目前可通過確定最佳的腫瘤相關(guān)抗原，可以最大限度地發(fā)揮CAR-細(xì)胞的潛力。然而，其既有優(yōu)勢，也有局限性，如細(xì)胞靶向性低、持久性差及免疫抑制環(huán)境等。上述問題有望通過應(yīng)用MSCs來克服，MSCs從提供多種抗腫瘤藥物(包括溶瘤病毒和腫瘤特異性前體藥物)到引入免疫調(diào)節(jié)蛋白(如趨化因子和白介素類)，MSC的各種潛力不僅增強(qiáng)了CAR相關(guān)免疫治療的療效，而且為實(shí)體腫瘤治療提供了一個(gè)充滿希望的未來。未來，隨著CAR-細(xì)胞和MSCs的聯(lián)合應(yīng)用，有望為實(shí)體腫瘤患者提供多一種治療希望！

參考文獻(xiàn)：

[1] International Agency for Research on Cancer. Global cancer observatory：cancer today [EB/OL]. [2022 -06 -22]. https：//gco.iarc.fr/today/online-analysis-table

[2] Chan LY, Dass SA, Tye GJ, Imran SAM, Wan Kamarul Zaman WS, Nordin F. CAR-T Cells/-NK Cells in Cancer Immunotherapy and the Potential of MSC to Enhance Its Efficacy: A Review.?Biomedicines. 2022;10(4):804. Published 2022 Mar 30. doi:10.3390/biomedicines10040804

[3] Wang Y, Chen M, Wu Z, et al. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial.?Oncoimmunology. 2018;7(7):e1440169. Published 2018 May 7. doi:10.1080/2162402X.2018.1440169

[4] Xiao L, Cen D, Gan H, et al. Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients.?Mol Ther. 2019;27(6):1114-1125. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.011

[5] Hombach AA, Geumann U, Günther C, Hermann FG, Abken H. IL7-IL12 Engineered Mesenchymal Stem Cells (MSCs) Improve A CAR T Cell Attack Against Colorectal Cancer Cells.?Cells. 2020;9(4):873. Published 2020 Apr 3. doi:10.3390/cells9040873