PD1+時代,共批準了多少免疫聯合方案?

間充質干細胞、免疫細胞、外泌體源頭實驗室
PD1+時代,共批準了多少免疫聯合方案?
作者 |?醫者速知
編輯 |?王聰

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自2014年PD1/PDL1單抗面世以來,歷經8年時間,免疫檢查點抑制劑治療徹底改革了腫瘤的治療思維和框架。憑借“普適性”、“低毒性”、“長效性”三大特點成為各大腫瘤治療基石。

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然而不得不承認地說,PD1/PDL1單抗僅憑自己單藥能力只能在極小的領域為患者帶來療效突破,因此,近幾年的免疫發展,多以免疫聯合其他治療為發力方向,從單藥免疫逐漸發展為現在浩浩湯湯的免疫聯合大軍,但是你知道截至目前,免疫都在哪些癌腫獲批了聯合用法,又可以聯合哪類藥物呢?

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為解疑惑,本文匯總盤點目前國內10種PD1單抗或PDL1單抗在FDA或NMPA官方至今獲批的免疫聯合治療適應癥,感受一下PD1+時代的浩瀚!

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PD1+時代,共批準了多少免疫聯合方案?

PD1單抗/PDL1單抗聯合化療

基于化療在傳統腫瘤治療中的標準地位,PD1/PDL1單抗的加入起到了錦上添花的作用,聯合治療成果累累。

1.1
肺癌

 

K藥聯合培美曲塞/鉑治療EGFR/ALK陰性晚期初治非鱗非小細胞肺癌
KEYNOTE189研究:K藥聯合培美曲塞/鉑類治療晚期初治非鱗非小細胞肺癌,主終點PFS為8.8月:4.9月,HR=0.52。
K藥聯合TP化療治療EGFR/ALK陰性晚期初治肺鱗癌
KEYNOTE407研究:K藥聯合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡鉑治療晚期初治肺鱗癌,主終點PFS分別為6.4月:4.8月,HR=0.56。
③O藥聯合含鉑雙藥化療作為可切除非小細胞肺癌(腫瘤≥4cm或淋巴結陽性)的新輔助治療
CHECKMATE816研究:O藥聯合化療對比單純化療作為IB(≥4cm)、II、III期可切除非小細胞肺癌的新輔助治療(3周期),主終點EFS分別為31.6月:20.8月,pCR分別為24.0%:2.2%。
④T藥聯合貝伐單抗、紫杉醇及卡鉑治療無EGFR/ALK突變的晚期初治非鱗非小細胞肺癌
IMPOWER150研究:T藥聯合貝伐單抗、紫杉醇及卡鉑對比貝伐單抗+TP治療無EGFR/ALK突變的晚期初治非鱗非小細胞肺癌,主要終點OS分別為19.2月:14.7月,HR=0.78。
⑤ T藥聯合貝伐單抗、白蛋白紫杉醇及卡鉑一線治療無EGFR/ALK突變的晚期非鱗非小細胞肺癌
IMPOWER130研究:T藥聯合貝伐單抗、白蛋白紫杉醇及卡鉑對比貝伐單抗+TP治療無EGFR/ALK突變的晚期初治非鱗非小細胞肺癌,主要終點OS分別為18.6月:13.9月,HR=0.80。
⑥替雷利珠單抗聯合紫杉醇、卡鉑治療晚期初治肺鱗癌
BGB-A317-307研究:替雷利珠單抗+TP對比TP化療治療晚期初治肺鱗癌,主終點PFS分別為7.6月:5.5月,HR=0.52。
⑦卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞、卡鉑治療晚期初治的EGFR/ALK陰性的非鱗非小細胞肺癌
SHR-1210-III-303研究:卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞、卡鉑對比單純化療治療晚期初治的EGFR/ALK陰性的非鱗非小細胞肺癌,主終點PFS分別為11.3月:8.3月,HR=0.599。
⑧信迪利單抗聯合培美曲塞、鉑類治療晚期初治的EGFR/ALK陰性的非鱗非小細胞肺癌
ORIENT11研究:信迪利單抗聯合培美曲塞、鉑類對比單純化療治療晚期初治的EGFR/ALK陰性的非鱗非小細胞肺癌,主終點PFS分別為8.9月:5.0月,HR=0.482。
⑨信迪利單抗聯合吉西他濱、鉑類治療晚期初治的肺鱗癌
ORIENT12研究:信迪利單抗聯合吉西他濱、鉑類對比單純化療治療晚期初治的肺鱗癌,主終點PFS分別為5.1月:4.9月,HR=0.621。
⑩T藥聯合卡鉑、依托泊苷治療初治廣泛期小細胞肺癌
IMPOWER133研究:T藥+EP方案對比EP化療治療初治廣泛期小細胞肺癌,主要終點OS分別為12.3月:10.3月,HR=0.73。
?I藥聯合卡鉑、依托泊苷一線治療廣泛期小細胞肺癌
CASPIAN研究:I藥+EP方案對比EP化療治療初治廣泛期小細胞肺癌,主要終點OS分別為13.0月:10.3月,HR=0.70。
1.2
胃癌、胃食管結合部腫瘤及食管癌

 

①O藥聯合標準化療治療晚期初治胃癌、胃食管結合部腫瘤及食管腺癌
CHECKMATE649研究:O藥聯合化療治療晚期初治胃癌、胃食管結合部腫瘤及食管腺癌,主終點OS分別為13.8月:11.6月,HR=0.80。
② K藥聯合含氟尿嘧啶及鉑類的化療治療不適合手術及根治性放化療治療的晚期食管癌及胃食管結合部腫瘤
KEYNOTE590研究:K藥+氟尿嘧啶/順鉑對比氟尿嘧啶/順鉑治療晚期初治食管癌及胃食管結合部腫瘤,主終點OS分別為12.4月:9.8月,HR=0.73。
K藥聯合曲妥珠單抗+含氟尿嘧啶及鉑類的化療治療HER2陽性晚期初治胃癌及胃食管結合部腫瘤
KEYNOTE811研究:K藥聯合曲妥珠單抗+含氟尿嘧啶及鉑類的化療對比曲妥珠單抗+含氟尿嘧啶及鉑類的化療治療HER2陽性晚期初治胃癌及胃食管結合部腫瘤,主終點ORR為74%:52%。
1.3
頭頸鱗癌

 

? ??K藥聯合FP化療治療晚期初治頭頸鱗癌
KEYNOTE048研究:K藥聯合FP方案對比西妥昔單抗聯合FP方案治療晚期初治頭頸鱗癌,主終點OS分別為13.0月:10.7月,HR=0.77。
1.4
?宮頸癌

 

K藥聯合化療±貝伐單抗治療PDL1≥1%的晚期初治宮頸癌

KEYNOTE826研究:K藥聯合紫杉醇+順鉑或卡鉑±貝伐單抗對比單純化療治療PDL1≥1%的晚期初治宮頸癌,主終點PFS分別為10.4月:8.2月,HR=0.62。
1.5
三陰性乳腺癌

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K藥聯合化療作為高危早期三陰乳癌新輔助治療
KEYNOTE522研究:K藥聯合化療對比化療作為早期高危三陰乳癌新輔助治療,主要終點pCR分別為63.0%:55.6%。
K藥聯合化療治療晚期PDL1≥10%的晚期初治三陰乳癌的治療
KEYNOTE355研究:K藥聯合紫杉醇或白蛋白紫杉醇或吉西他濱+卡鉑對比單純化療治療PDL1≥10%的晚期初治三陰乳癌,主終點PFS分別為9.7月:5.6月,HR=0.65。
1.6
鼻咽癌

 

卡瑞利珠單抗聯合順鉑、吉西他濱治療晚期初治的鼻咽癌
SHR-1210-III-308 研究:卡瑞利珠單抗聯合順鉑、吉西他濱對比單純化療治療晚期初治的鼻咽癌,主終點PFS分別為9.7月:6.9月,HR=0.54。
特瑞普利單抗聯合順鉑、吉西他濱治療晚期初治的鼻咽癌
JUPITER-02研究:特瑞普利單抗聯合順鉑、吉西他濱對比單純化療治療晚期初治的鼻咽癌,主終點PFS分別為11.7月:3.7月,HR=0.52。
免疫聯合化療遍地花開,且有向早期新輔助和輔助進發的態勢,但需要注意的,化免聯合并不沒有在所有癌腫中獲得成功,已有失敗研究,在已獲得陽性結果的適應癥中也不乏對于PDL1的表達進行人群限制,這是臨床在應用時需要注意的。

PD1+時代,共批準了多少免疫聯合方案?

PD1單抗/PDL1單抗聯合其他免疫
雙免聯合能否讓我們去化療治療,目前在某些癌腫似乎可行,但相應需要回答一個問題,雙免與化免相比,療效和安全性,孰更優。
O藥聯合CTLA4單抗伊匹木單抗(ipilimumab,簡稱Y藥)
(1)肺癌
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O藥聯合Y藥治療EGFR/ALK突變陰性的PDL1≥1%的晚期初治非小細胞肺癌患者
CHECKMATE227研究:O藥+Y藥對比標準化療治療PDL1≥1%的晚期初治非小細胞肺癌患者,主終點OS分別為17.1月:14.9月,HR=0.79。
O藥聯合Y藥+2周期含鉑化療治療EGFR/ALK突變陰性的晚期初治非小細胞肺癌患者
CHECKMATE9LA研究O藥+Y藥+2周期化療對比標準化療治療晚期初治非小細胞肺癌患者,主終點OS分別為14.1月:10.7月,HR=0.69。
(2)黑色素瘤
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O藥聯合Y藥治療晚期初治的黑色素瘤
CHECKMATE067研究:O藥+Y藥對比O藥治療晚期初治黑色素瘤,主要終點PFS分別為11.5月:6.9月。
(3)惡性胸膜間皮瘤
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O藥聯合Y藥治療晚期初治的惡性胸膜間皮瘤
CHECKMATE743研究:O藥+Y藥對比標準化療治療晚期初治胸膜間皮瘤,主要終點OS分別為18.1月:14.1月,HR=0.74。
(4)腎癌
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O藥聯合Y藥治療中高風險的晚期腎細胞癌
CHECKMATE214研究:O藥+Y藥對比索拉菲尼治療晚期初治腎細胞腎癌,主終點OS分別為NR:25.9月,HR=0.63;PFS分別為11.6月:8.4月,HR=0.82。
(5)肝癌
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O藥聯合Y藥治療既往索拉菲尼治療進展的晚期肝癌
CHECKMATE040研究:O藥+Y藥治療既往索拉菲尼耐藥的晚期肝癌患者,主終點ORR為33%。
(6)MSI-H/dMMR腸癌
O藥聯合Y藥治療標準化療治療失敗的具有MSI-H/dMMR的晚期結直腸癌
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CHECKMATE142研究:O藥+Y藥治療既往治療失敗的MSI-H/dMMR的晚期結直腸癌,ORR為60%。
O藥聯合LAG3單抗?瑞雷替尼單抗(Relatlimab,簡稱R藥)治療初治的晚期黑色素瘤
RELATIVITY-047研究:R藥+O藥對比單純O藥一線治療晚期初治的黑色素瘤患者,PFS分別為10.1 月:4.6 月。
雙免的聯合可以讓臨床患者逐步擺脫化療,但未在廣泛癌腫中獲得適應癥。且在部分癌腫中如肺癌表現出的早期療效上的動力不足,需要短期化療來助力,這都是目前雙免的不足之處。但是,我們欣喜地發現,隨著更多免疫靶點藥物的出現如近期LAG3的獲批,療效和毒性上似乎都更優于CTLA4單抗,整體向好發展。而去年T藥聯合TIGIT單抗Tiragolumab也獲得成功,多方信息提示雙免前景廣闊。

PD1+時代,共批準了多少免疫聯合方案?

PD1單抗/PDL1單抗聯合靶向藥
免靶在部分傳統以靶向治療為標準治療的癌腫中證明了自己的優勢,也帶來了可觀的安全性。癌腫限制是這類方案的主要擴展問題。
(1)聯合多靶藥
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O藥聯合卡博替尼治療晚期初治的腎細胞腎癌
CHECMATE9ER研究:O藥聯合卡博替尼對比索拉菲尼治療晚期初治腎細胞腎癌,主終點PFS分別為16.6月:8.3月,HR=0.51。
K藥聯合阿昔替尼治療晚期初治腎細胞腎癌
KEYNOTE426研究:K藥聯合阿昔替尼對比索拉菲尼治療晚期初治腎細胞腎癌,主終點PFS分別為15.1月:11.0月,HR=0.69。
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K藥聯合侖伐替尼治療晚期初治腎細胞腎癌
KEYNOTE581研究:K藥聯合侖伐替尼對比索拉菲尼治療晚期初治腎細胞腎癌,主終點PFS分別為23.9月:9.2月,HR=0.39。
K藥聯合侖伐替尼治療既往系統治療進展的非MSI-H/dMMR晚期子宮內膜癌
KEYNOTE775研究:K藥聯合侖伐替尼對比二線標準化療治療既往治療進展的非MSI-H/dMMR晚期子宮內膜癌,主終點OS分別為17.4月:12.0月,HR=0.68。
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(2)聯合單靶藥
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T藥聯合貝伐單抗一線治療晚期肝細胞肝癌患者
IMPOWER150研究:T藥+貝伐單抗對比索拉菲尼治療晚期初治肝細胞肝癌,主終點PFS分別為6.8月:4.3月,HR=0.59。
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信迪利單抗聯合貝伐珠單抗用于晚期初治的肝細胞肝癌
ORIENT32研究:信迪利單抗聯合貝伐單抗對比索拉菲尼治療晚期初治肝細胞肝癌,主終點PFS分別為4.6月:2.8月,HR=0.565。
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T藥聯合考比替尼、維莫非尼治療BRAFv600突變的晚期初治黑色素瘤
IMSPIRE150研究:T藥+聯合考比替尼、維莫非尼對比考比替尼+維莫非尼一線治療BRAFv600突變的晚期初治黑色素瘤,主終點PFS分別為15.1月:10.6月,HR=0.78。
免靶聯合的成功,更多集中于多靶類藥物(抗血管類藥物)擅長的肝癌、腎癌,在與單靶藥物聯合的探索中更多表現出毒性增加療效不增的悲慘結局。雖然適應癥獲批有限,但臨床可更多用于各類癌腫的后線治療,往往可以產生意外之喜。
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PD1+時代向我們展示了一類新藥在傳統固有治療之間的融合碰撞,也是我們基于藥物特性,做出地極致發揮,而且這只是開端,更多驚喜還在路上。
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參考資料:

1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/125554s112lbl.pdf

2.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/125514s110lbl.pdf

3.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761034s043lbl.pdf

4.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761069s028lbl.pdf

5.http://zy.yaozh.com/instruct/sms20220307/76.pdf

6.http://zy.yaozh.com/instruct/sms20211020/97.pdf

7.https://drugs.medlive.cn/drugref/html/21677.shtml

8.https://drugs.medlive.cn/drugref/html/21697.shtml

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