間充質干細胞:80多種自身免疫性疾病治療的新選擇

間充質干細胞、免疫細胞、外泌體源頭實驗室

如果說,將我們的身體比作一個國家,那么我們的免疫系統便是保家衛國的軍隊系統了。免疫系統龐大復雜,遍布我們的身體,護衛著我們的健康。

而自身免疫系統一旦出了問題,將自身健康的細胞也誤認為是外來物進行攻擊,我們的各種器官便都會被損壞。這就好比國家內亂、軍隊“政變”,最后“城池”被毀、家園與人民遭殃。人體的各種器官都被自己的免疫系統攻擊,遭受毀損。

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間充質干細胞:80多種自身免疫性疾病治療的新選擇

自身免疫性疾病(Autoimmune Disease)簡稱AID是一種免疫應答紊亂,機體免疫系統對自身抗原攻擊,造成組織器官損傷和功能障礙的疾病。一旦患病,大多數患者需要長期甚至終身服藥,具有較高的致殘率和致死率。

自身免疫性疾病范疇極為龐大,目前已識別非科學性定義的自身免疫性疾病有超過80多種,許多常見疾病均為自身免疫性疾病,如一型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、銀屑病、干燥綜合征、部分類型炎癥性腸病、多發性硬化癥、多發性肌炎/皮肌炎、甲狀腺功能亢進、重癥肌無力、多發性腦脊髓硬化癥、急性特發性多神經炎、硬皮病、自身免疫性溶血性貧血等等。

臨床上目前治療自身免疫病常用的治療方案除了控制發病誘因,如抗感染、避免日照和過度勞累等外,主要利用糖皮質激素、抗炎藥和各種免疫抑制劑,抑制免疫細胞的功能和免疫反應的各個環節,均為非特異性抑制作用,來削弱機體的免疫反應來減輕組織損傷。

這些治療手段雖然在一定程度上能控制病情的繼續發展,但仍有部分患者療效欠佳,毒副作用較大。因為在治療的過程中,免疫抑制劑也嚴重挫傷了患者的免疫功能,相當于免疫系統還沒上場殺敵,就已經因為內亂,傷亡慘重了。

傳統的醫學手段的治療效果并不理想,研究人員也在不斷尋找新的方式來醫治免疫性疾病。在這期間,具有“極低的免疫原性”和“免疫調節作用”兩大特性的間充質干細胞,進入了研究人員的視野。

間充質干細胞是一種多能干細胞,它有多向分化能力,還有免疫抑制作用,不僅能夠對癥免疫系統的“強攻擊性”,還沒有排斥反應;同時間充質干細胞還有優秀的組織損傷修復能力和低風險性等特點。

近期,一篇“Issues and opportunities of stem cell therapy in autoimmune diseases”文獻發布在《World J Stem Cells》上,文中總結了現干細胞療法對自身免疫性疾病的研究進展,分析了干細胞療法在自身免疫疾病領域的機遇。

間充質干細胞:80多種自身免疫性疾病治療的新選擇

下面主要介紹Msc移植治療在紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、類風濕關節炎)、系統性硬化病 、干燥綜合征、皮肌炎中的應用。

1.干細胞在治療紅斑狼瘡(SLE)方面

臨床試驗觀察對常規藥物治療無效,危及生命的重要器官侵害的頑固性sLE患者進行了BMMscT(15例)和huMscs(16例)治療,治療后約11例患者系統性紅斑狼瘡活動指數(sLEDAI)、24h蛋白尿、血清抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、血清補體c3和c4、血肌酐都降低,外周血細胞計數升高,腎功能改善。

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2.干細胞在治療強直性脊柱炎(AS)方面

2020年一份臨床研究中選取了40例強直性脊柱炎患者,隨機分為對照組和觀察組各20例。對照組采用免疫及生物制劑治療,觀察組采用臍帶間充質干細胞移植治療,對比兩組的臨床治療效果,可觀察組治療總有效率高于對照組(P

間充質干細胞:80多種自身免疫性疾病治療的新選擇

治療后,觀察組的血沉、細胞間黏附分子、血清 TNF-α水平均低于對照組(P

結果顯示:與免疫及生物制劑治療相比,采用UC-MSCs治療的患者總有效率更高、免疫指標明顯降低,且患者的疼痛明顯緩解,活動指數評分明顯下降。

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3.干細胞在治療風濕性關節炎(RA)方面

對17例類風濕性關節炎患受試者進行干細胞移植,輸注間充質干細胞后,隨訪4月~14月,ACR20評分受試者在睡眠、飲食、疲勞感、體力等方面有顯著改善,晨僵小于1小時,疼痛腫脹的關節數減少,多關節疼痛、壓痛、腫脹明顯緩解,關節活動度增加,病情無反復。按DAS28評分標準,12例得到緩解,3例處于低活動期。

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DAS28和CRP的分布圖

最近,一項國外關于類風濕關節炎的Ib / IIa 期臨床試驗,受試者接受靜脈輸注同種異體干細胞,與53名安慰劑組對比,干細胞在類風濕性關節炎受試者中顯示出安全且耐受性良好。

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4.干細胞在治療系統性硬化病(SSc)方面

2008年Christopeit等學者首次報道了一例重癥型難治性SSc患者,通過接受同種異體來源的骨髓間充質干細胞輸注,移植6個月后,研究人員僅發現1處潰瘍,覆蓋面積為0.4cm2

國內學者孫等人開展相關臨床研究,5例重癥SSc患者接受了臍帶來源MSC移植,結果發現,MSC移植后患者皮膚厚度評分(MRSS)顯著下降,生活質量評分(HAQ-DI)改善,血清抗核抗體水平下降,伴有血管炎及難治性皮膚潰瘍的患者移植后皮膚潰瘍顯著好轉,無患者出現移植相關不良反應。

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5.干細胞在治療重癥難治性干燥綜合征(pSS)方面

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Ⅰ期臨床研究入組24例重癥難治性干燥綜合征(pSS)患者,隨訪12個月,所有患者均能耐受臍帶MSCs移植治療,無移植相關不良反應。

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MSCs移植后口干眼干等臨床癥狀明顯緩解,干燥綜合征疾病損傷指數(Sjogren’s syndrome diseasedamage index,SSDDI)移植后下降(移植前:5.63±1.44,1個月:4.33±1.79,3個月:4.08±1.44,6個月:3.46±1.18,12個月:3.08±1.21,與移植前比,P均

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靜態唾液流率移植后2周即有顯著改善[2周:(1.00±0.78)mL/10min,基線:(0.63±0.73)mL/10min,PP

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動態唾液流率移植后顯著升高(與移植前比,P

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MSCs移植后1個月患者血清抗SSA/Ro抗體水平下降[移植前(84.76±62.19)kU/L,1個月(0.51±0.22)kU/L,PP

 

機制方面的研究發現MSCs移植后患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg比例升高而CD3+CD8IL-17A+Th17細胞比例下降,血清TGF-β升高而IL-17下降。該研究表明MSCs移植治療對pSS患者安全且有較好的臨床療效,可能通過調節Treg/Th17細胞平衡發揮治療作用。

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6.干細胞在治療皮肌炎(DM)方面

研究人員納入10例重癥難治性DM/PM患者(DM4例,PM6例)并實施干細胞移植,女9例,男1例,年齡19~44歲,病程6~60個月(平均7.5個月),所有患者均對大劑量激素及足療程免疫抑制劑治療無效,伴有嚴重并發癥如間質性肺炎、難治性皮膚潰瘍。

干細胞移植后隨訪7~24個月,平均17個月,均無移植相關死亡及并發癥。移植后6個月,患者血清肌酸激酶(CK)持續下降,移植前CK平均為2380.0±673.8U/L,移植12月后CK降為106.0±39.4U/L。血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)同步下降,移植前平均水平為145±45U/L;3個月降至28±5)U/L。

并發癥方面,6例患者伴有間質性肺炎,移植后復查肺部高分辨CT提示炎癥改變較前有不同程度吸收,肺功能改善;另1例患者伴有雙膝及雙肘難治性皮膚潰瘍,移植后潰瘍面滲出減少,新生肉芽組織長出,6月后潰瘍基本愈合。

患者總體生活質量評分(VAS)及手工肌力評分(MMT)較移植前明顯改善;另外,MRI提示股四頭肌處炎癥信號較移植前顯著減少。

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間充質干細胞:80多種自身免疫性疾病治療的新選擇

臨床數據顯示,間充質干細胞具有免疫抑制、免疫調節及維持免疫平衡的特點,可以令嚴重自身免疫性疾病的情況得到持續緩解。
在人體的脂肪、臍帶等組織器官中,蘊含有豐富的間充質干細胞,未來,這些干細胞都將成為珍貴的醫學資源。隨著臨床探索的不斷進展,將帶來傳統醫學突破,真正造福廣大患者。

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