南京鼓樓醫院發布：臍帶與骨髓來源的干細胞治療1型糖尿病的療效比較

編輯｜南風

來源｜細胞PRO

間充質干細胞 (MSCs) 在 1 型糖尿病 (T1D) 中的治療潛力已在臨床前和臨床研究中得到證實。已用于T1D研究的MSC來源于各種組織來源，其中最常用的是骨髓 (BM) 和臍帶 (UC) 組織。然而，不同的組織來源對 MSCs 在 T1D 中的功能特性和治療效果的影響仍不清楚。

一些令人鼓舞的臨床前研究證據促進了MSCs治療糖尿病的臨床轉化。目前在臨床試驗?Clinicaltrials.gov?網站上注冊了超過15項試驗，以評估 MSCs 治療 T1D 的安全性和有效性。盡管 MSC 已顯示出可耐受的安全性，但它們增強胰島功能和減少胰島素依賴的能力并未達到預期，并且在已發表的數據中有所不同。

在一項隨機對照試驗 (RCT) 中，單次移植自體 BM-MSC 在1年的隨訪中顯示出明顯但有限的β細胞功能改善，其中C肽峰值水平增加了約 5%。與單獨接受胰島素的接受者相比，MSC接受者減少了約 5%。沒有觀察到血糖控制或胰島素劑量的改善。在另一項RCT中，接受同種異體 UC-MSC 移植的患者的空腹 C 肽 (FCP) 水平顯著增加（1 年隨訪時增加約 50%），即使在移植后 2年也能改善血糖控制并減少胰島素劑量。盡管兩個 RCT 的治療方案不同，但一個明顯的區別是 MSCs 的組織來源。

薈萃分析的結果表明，UC-MSCs 比 BM-MSCs 對 T1D 有更有益的影響。但由于每種MSC只納入了一項 RCT，UC-MSCs 的優越性需要進一步驗證。

MSCs 的異質性導致治療益處的變化，因此近年來引起了越來越多的關注。組織的起源是第一個確定 MSCs 功能異質性的決定因素。來自不同組織的 MSC 在其增殖能力、血管生成潛力和免疫抑制能力方面各不相同。然而，很少有體內研究系統地比較了 MSCs 對特定疾病的治療效果。目前，各種來源的 MSCs 用于臨床試驗，其中 BM-MSCs 和 UC-MSCs 是最常用的類型。確定這兩種類型的 MSC 在治療 T1D 方面是否存在差異將為臨床轉化提供重要證據。

鑒于此，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科的研究人員，比較了UC-MSCs 和 BM-MSCs 在 T1D 小鼠模型中的治療效果和機制。隨后又對2009年3月至 2012年7月接受UC-MSC或BM-MSC移植的T1D患者進行回顧性分析，進一步比較其安全性和有效性。

正文：

間充質干細胞降低小鼠的血糖水平

與對照組小鼠相比，BM-MSC組和UC-MSC組在輸注后4、7、11、14天血糖水平明顯低于對照組。然而，沒有觀察到兩種類型的MSC之間的血糖的顯著差異。

間充質干細胞在小鼠中保持β細胞功能

間充質干細胞對小鼠的免疫調節作用

T1D 是由免疫細胞（主要是自身反應性 T 細胞）浸潤到胰島和自身免疫介導的β細胞破壞而引起的。

在對照組小鼠中，只有 8.7% 的沒有發生胰島炎，超過 50% 的胰島表現出嚴重的胰島炎（> 50% 浸潤）或白細胞完全浸潤。相比之下，BM-MSC 處理或 UC-MSC 治療的小鼠中超過 40% 的胰島沒有浸潤，只有大約 20% 的胰島表現出嚴重的胰島炎（圖A、B）。表明BM-MSCs和UC-MSCs具有一定的減少NOD小鼠胰島炎的能力。

T 細胞在 T1D 的發生發展中起重要作用。致病性 T 細胞和 Treg 的不平衡促成了 T1D 的發病機制。在兩個 MSC 治療組中，與對照組相比，脾臟和局部PLN（胰腺淋巴結）?中 Th17 細胞（IL-17 + CD4+）的比例似乎較低，而脾臟 Tregs（FOXP3 + CD4+）相對較高（圖C-F）。BM-MSCs和UC-MSCs對NOD小鼠的免疫調節作用沒有顯著差異。

MSC移植可改善T1D患者的血糖控制并減少胰島素劑量

共14例T1D患者接受MSC移植；其中4名患者接受BM-MSC輸注，10名患者接受UC-MSC輸注。此外，14名單獨接受常規胰島素治療的患者作為對照組。所有參與者的平均年齡為 18.3 ± 9.3 歲，從診斷出 T1D 到參加本研究的時間范圍為0至12個月。所有參與者在 T1D 發病時均出現明顯的高血糖癥狀，其中 92.9% 的參與者并發糖尿病酮癥或糖尿病酮癥酸中毒。平均 HbA1c 水平為 9.9 ± 3.0%，平均體重指數為 17.7 ± 2.7 kg/m 2. MSC 治療組和對照組之間的人口統計學和基線特征相似（表1）。在1年的隨訪期間，任何參與者均未觀察到不良事件。

細胞外囊泡的交付策略

1年隨訪結束時，MSC治療組中4例受試者維持臨床緩解（4/14，28.6%），而對照組無1例獲得臨床緩解（P=0.098）。MSC 治療組的 HbA1c 水平顯著降低，而對照組則略有增加（P = 0.040，圖A）。此外，MSC 治療組的每日胰島素劑量顯著低于對照組（P = 0.027，圖b）。在 1 年的隨訪期間，對照組所有患者的C肽水平均下降，而 MSC 治療組中的 4 名患者FCP（空腹C肽）或PCP（餐后C肽）水平升高。移植后1年的FCP（空腹C肽）平均水平在對照組中下降了基線水平的 61.2%，而接受?MSCs?治療的患者的基線水平僅下降了 36.1%。

1年隨訪時 T1D患者HbA1c、外源性胰島素劑量和C肽的變化。

為了確定 BM-MSCs 和 UC-MSCs 的治療效果是否存在差異，研究人員根據輸注的 MSCs 的類型進行了亞組分析。HbA1c、FCP（空腹C肽）和 PCP（餐后C肽）的人口統計學特征和基線水平在 BM-MSC 和 UC-MSC 組之間具有可比性。

1年隨訪結束時，BM-MSC組1例受者（1/4，25.0%）和UC-MSC組3例（3/10，33.3%）獲得臨床緩解（P = 1.000)。接受 BM-MSCs 治療的患者在移植后1年的 HbA1c 水平降低了基線水平的 11.1%，而接受UC-MSCs治療的患者的基線水平降低了25.1%。然而，就 HbA1c 水平的下降而言，兩組之間沒有觀察到顯著差異（上圖E)。盡管用UC-MSCs 治療的患者與用 BM-MSCs 治療的患者相比，FCP（空腹C肽）?水平的下降幅度較小（上圖G）和 PCP（餐后C肽）水平的下降幅度較大（上圖H），但沒有觀察到顯著差異。兩組之間每日胰島素劑量的變化沒有差異（上圖F）。

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本項研究評估并直接比較了UC-MSCs和BM-MSCs在NOD小鼠和T1D患者中的治療潛力。來自兩種組織來源的MSC顯著改善了血糖的控制水平，并可能有助于保持β細胞功能。此外，UC-MSCs 治療 T1D 的療效不遜于BM-MSCs。

先前的證據表明，MSCs 可以延遲或逆轉動物模型中的 T1D，主要基于使用 BM-MSCs 的研究。然而，組織的起源決定了 MSCs 的內在生物學異質性。MSC 組織的起源在多大程度上影響其在 T1D 中的治療效果仍然未知。最近開展的其他疾病的研究支持了比較不同來源 MSCs 治療效果的基本原理。例如，來自牙髓的 MSCs 被證明比 BM-MSCs 在腦缺血性損傷中更有效，因為它們具有更好的血管生成作用。BM-MSCs 在治療骨關節炎方面比 UC-MSCs 更有希望，因為它們具有優越的軟骨形成潛力。UC-MSCs能分泌更高水平的細胞外基質并具有優異的抗炎能力。特定的 MSC 類型可能適用于不同疾病的治療。因此，要將 MSC 治療從實驗模型轉化到臨床，需要對治療能力進行比較研究，以確定 MSCs 治療 T1D 的適當組織來源。

BM-MSCs和UC-MSCs是T1D注冊臨床試驗中最常用的MSCs。雖然更多的臨床前證據是基于 BM-MSCs，但 UC-MSCs 表現出一些優勢。UC-MSCs 在體外表現出比BM-MSCs 更強的增殖能力，這促進了更高的細胞產量以滿足臨床需求。此外，體外擴增的 UC-MSCs 的異質性有限，有助于 MSC 產品的標準化。值得注意的是，目前研究中使用的 UC-MSCs 來源于沃頓氏膠而不是 UCs 的血液（臍帶血）。臍帶血包含多種類型的干細胞，但它們在治療 T1D 方面的效果不如 UC-MSCs。

小編叨叨：

間充質干細胞移植治療糖尿病的作用，很多行業自媒體都在宣傳，但很少有從干細胞的來源、劑量、移植時機、個體差異等角度去闡述的文章。目前來看，開展MSCs治療糖尿病的研究較為普遍，從這項研究所得的初步結論中至少證實一點，應多從臨床普及、療效及安全性等角度考量，才能更好的進行干細胞療法的臨床轉化。

參考文獻：Comparison of therapeutic effects of mesenchymal stem cells from umbilical cord and bone marrow in the treatment of type 1 diabetes