靜脈輸注人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性失眠的臨床觀察

隨著現(xiàn)代社會(huì)文明的不斷發(fā)展，生活節(jié)奏加快，工作、學(xué)習(xí)、生活壓力的增加，導(dǎo)致更多的人出現(xiàn)失眠，失眠癥表現(xiàn)為入睡困難、睡眠不連貫、中途醒來(lái)后無(wú)法繼續(xù)入睡。

易造成患者疲勞、情緒紊亂、生理節(jié)奏錯(cuò)亂以及擇業(yè)困難等危害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，上述癥狀持續(xù)超過(guò)6個(gè)月稱為慢性失眠。失眠不僅降低患者生活質(zhì)量，還耗費(fèi)大量醫(yī)療資源。

研究表明失眠與抑郁癥緊密相連。失眠是抑郁癥的殘留癥狀和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。目前針對(duì)慢性失眠癥的治療主要包括藥物（包括西藥中藥）與非藥物治療方法，傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物治療失眠癥雖然療效好、見(jiàn)效快，但藥物不良反應(yīng)明顯。非藥物治療包括認(rèn)知行為以及中醫(yī)非藥物治療等，治療過(guò)程復(fù)雜，療效不是很確切。

尋找慢性失眠的簡(jiǎn)單有效的治療方法也是廣大神經(jīng)精神科醫(yī)師努力探索的目標(biāo)。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)是一張相互聯(lián)結(jié)并相互影響的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，睡眠通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)（HPA）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）調(diào)節(jié)免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

科學(xué)研究證實(shí)睡眠剝奪（Partial sleep deprivation，PSD）會(huì)導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能的下降，同時(shí)又會(huì)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子（IL-6，TNF-a，CRP）的釋放，從而導(dǎo)致人體免疫功能受損；免疫內(nèi)環(huán)境受損刺激HPA和SNS產(chǎn)生較多的兒茶酚胺類激素以及大量炎性因子加重睡眠障礙。

研究證明大量的自身免疫性疾病的病人都同時(shí)伴有睡眠障礙，也提示免疫紊亂者體內(nèi)的炎性因子釋放對(duì)睡眠的影響。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有很好的組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。

王亞莉等在間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱以及強(qiáng)直性脊柱炎的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者在原有疾病改善的同時(shí)伴有的睡眠障礙在細(xì)胞移植治療后半個(gè)月到一個(gè)月均有明顯的改善。所以對(duì)于慢性失眠的患者也嘗試進(jìn)行了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的移植治療發(fā)現(xiàn)效果良好。現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下:

1、臨床試驗(yàn)

2014年3月~2015年3月期間在本院就診的慢性失眠患者經(jīng)過(guò)中醫(yī)藥物及非藥物治療，認(rèn)知行為治療等方法治療效果不佳的慢性失眠患者39例，選擇20例自愿接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植的患者（1例患者在未治療前退出研究），同時(shí)選擇年齡、病情嚴(yán)重程度相似的患者20例作為對(duì)照組。所有患者均按照《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》明確診斷，符合以下診斷條件

①入睡困難，入睡時(shí)間超過(guò)30分鐘；

②睡眠質(zhì)量下降，睡眠維持障礙，整夜覺(jué)醒次數(shù)≥2次、早醒、睡眠質(zhì)量下降；

③總睡眠時(shí)間少于6小時(shí)。在上述癥狀基礎(chǔ)上同時(shí)伴有日間功能障礙中的任意一項(xiàng)。

睡眠相關(guān)的日間功能損害包括：

①疲勞或全身不適；

②注意力、注意維持能力或記憶力減退；

③學(xué)習(xí)、工作和（或）社交能力下降；

④情緒波動(dòng)或易激惹；

⑤日間思睡；

⑥興趣、精力減退；

⑦工作或駕駛過(guò)程中錯(cuò)誤傾向增加；

⑧緊張、頭痛、頭暈，或與睡眠缺失有關(guān)的其他軀體癥狀

⑨對(duì)睡眠過(guò)度關(guān)注，病程≥6個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

①各類精神病患者，正在有規(guī)律服用安眠藥物或抗精神病藥物患者；

②由于服用一些藥物或患有軀體性疾病導(dǎo)致的失眠；

③主訴失眠但夜間多導(dǎo)睡眠圖記錄睡眠正常者。19名自愿接受人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植的病人，男3例，女16例，年齡36歲～65歲，平均年齡49.29±7.45歲，對(duì)照組20例，男4例，女16例，平均年齡51.38±8.76歲，兩組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

干細(xì)胞移植患者簽署干細(xì)胞移植知情同意書，該項(xiàng)治療方案提請(qǐng)醫(yī)院倫理委員會(huì)和科學(xué)委員會(huì)討論通過(guò)，治療過(guò)程在倫理委員會(huì)監(jiān)督下完成。

1.1?人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療?

?移植組將經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)及檢測(cè)合格的細(xì)胞收集成間充質(zhì)干細(xì)胞懸液30ml(內(nèi)含間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)3~4×10⁷)，給患者外周靜脈輸注，采用微泵80ml/小時(shí)的速度均勻泵入。選擇較粗靜脈血管穿刺，保持靜脈通暢，防止細(xì)胞聚團(tuán)阻塞小血管，治療一次。

所有患者輸注過(guò)程無(wú)任何不良反應(yīng)，少部分患者輸注細(xì)胞后當(dāng)天晚上出現(xiàn)興奮睡眠不好，自感潮熱，但體溫正常，2~3天后無(wú)需處理自然緩解。對(duì)照組患者給予阿普唑侖根據(jù)體重0.4～0.8mg/晚，連續(xù)服用一月，所有對(duì)照組患者均完成一個(gè)療程治療。

1.2?觀察指標(biāo)

主要觀察兩組患者治療前和治療后2周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的SF-36生活質(zhì)量評(píng)分和PSQI睡眠質(zhì)量評(píng)分，并記錄患者的不良反應(yīng)。評(píng)分測(cè)定均由專人經(jīng)過(guò)培訓(xùn)后負(fù)責(zé)，評(píng)定結(jié)果入病案文檔。

1.3統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式呈現(xiàn)，采用重復(fù)測(cè)量的方差檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)比較差異的顯著性。

2、結(jié)果

2.1?兩組患者治療前后的PSQI評(píng)分的變化比較?

細(xì)胞移植組患者在細(xì)胞移植治療后1個(gè)月睡眠質(zhì)量評(píng)分明顯好于治療前，并在后續(xù)的隨訪中持續(xù)好于治療前；對(duì)照組口服阿普唑侖治療后2周睡眠質(zhì)量評(píng)分即開始明顯好于治療前，但治療后3個(gè)月患者的睡眠質(zhì)量評(píng)分出現(xiàn)下降同治療前無(wú)差異并持續(xù)到隨訪結(jié)束。

兩組比較發(fā)現(xiàn)，治療后2周，對(duì)照組的睡眠質(zhì)量評(píng)分明顯高于移植組，治療后1個(gè)月兩組睡眠質(zhì)量評(píng)分無(wú)差異，治療后2個(gè)月細(xì)胞移植組的睡眠質(zhì)量評(píng)分明顯好于對(duì)照組(t=4.771，P

睡眠障礙和日間功能障礙的改善作用持續(xù)12個(gè)月，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)，治療后1個(gè)月間充質(zhì)干細(xì)胞的改善睡眠作用逐步體現(xiàn)，并同口服藥物作用相當(dāng)。治療后2個(gè)月細(xì)胞移植組的睡眠質(zhì)量評(píng)分明顯好于對(duì)照組，并持續(xù)到隨訪結(jié)束。見(jiàn)表2。

2.2?兩組患者治療前后的SF-36評(píng)分的變化比較

細(xì)胞移植組患者在細(xì)胞移植治療后1個(gè)月生活質(zhì)量評(píng)分明顯好于治療前，并在后續(xù)的隨訪中持續(xù)好于治療前；對(duì)照組口服阿普唑侖治療后2周生活質(zhì)量評(píng)分即開始明顯好于治療前，但治療后3個(gè)月患者的生活質(zhì)量評(píng)分出現(xiàn)下降同治療前無(wú)差異并持續(xù)到隨訪結(jié)束；兩組比較發(fā)現(xiàn)，治療后2周、1個(gè)月、2個(gè)月兩組生活質(zhì)量評(píng)分無(wú)差異，治療后3個(gè)月細(xì)胞移植組生活質(zhì)量評(píng)分明顯好于對(duì)照組，并持續(xù)到隨訪結(jié)束。見(jiàn)表3。

2.3?不良反應(yīng)

接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療的所有患者在移植治療過(guò)程中和移植治療后沒(méi)有出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)。而阿普唑侖組有11例口服藥物過(guò)程中出現(xiàn)日間困倦、嗜睡、頭暈乏力、輕度頭痛等反應(yīng)，未經(jīng)處理停藥后上述不適消失，停藥半個(gè)月到1個(gè)月16例(80%)患者出現(xiàn)反彈性失眠癥狀。

3、討論

睡眠是人體重要的生理需要，對(duì)人體正常的生理功能維持有極其重要的作用，人類1/3的時(shí)間在睡眠中度過(guò)。充足的睡眠是保護(hù)大腦細(xì)胞和人體免疫系統(tǒng)正常工作的前提條件。失眠后的機(jī)體反應(yīng)是失眠本身作為一個(gè)應(yīng)激源刺激身體內(nèi)產(chǎn)生一個(gè)應(yīng)激反應(yīng)的過(guò)程。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，剝奪睡眠后可產(chǎn)生大量的自由基，引起與機(jī)體衰老組織細(xì)胞的退行性變化，進(jìn)一步損害細(xì)胞膜、細(xì)胞器和酶的功能，可抑制線粒體的功能，干擾能量代謝，損傷DNA，可使DNA發(fā)生突變、交聯(lián)、單鏈斷裂等結(jié)構(gòu)功能改變，進(jìn)而使細(xì)胞退化、變性、凋亡。

睡眠剝奪2d后可引起大鼠腦皮質(zhì)部位絕大部分神經(jīng)元發(fā)生壞死，繼而引發(fā)其他的神經(jīng)精神疾病。大多數(shù)免疫紊亂疾病都同時(shí)伴有失眠癥狀，失眠對(duì)疾病是一個(gè)加重的因素。

另一個(gè)研究表明失眠患者存在免疫紊亂，表現(xiàn)在IL-6，IL-2炎性因子水平升高，同時(shí)外周血淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。

流行病學(xué)資料顯示我國(guó)普通成人群中失眠癥的患病率9.2%~11.2%之間。對(duì)于慢性失眠的治療往往缺乏確切有效的治療。

安眠藥物的優(yōu)點(diǎn)在于起效時(shí)間短見(jiàn)效快，但是長(zhǎng)期服用安眠藥物顯現(xiàn)出很多副作用而且還影響到患者的日間功能包括反應(yīng)遲鈍以及認(rèn)知功能受損等。非藥物治療往往治療繁瑣耗時(shí)漫長(zhǎng)，而且療效不確切，病人很難堅(jiān)持。

筆者在自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者伴隨的睡眠障礙有明顯的改善。另外在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療強(qiáng)直性脊柱炎患者伴隨的睡眠障礙也明顯改善。

因?yàn)樯鲜龅穆允呋颊叩牟±斫Y(jié)果都提示患者體內(nèi)存在腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷和免疫反應(yīng)及因免疫反應(yīng)而引起的炎性反應(yīng)存在。而間充質(zhì)干細(xì)胞的基本功能就在于其組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)抗炎性反應(yīng)的功能。

所以本研究在對(duì)慢性失眠患者嘗試采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療也發(fā)現(xiàn)效果很好，其中6例間斷口服阿普唑侖治療2年的患者，在細(xì)胞移植治療后2周到1個(gè)月患者的睡眠障礙即逐漸改善，表現(xiàn)為入睡困難改善，早醒明顯改善，體力明顯增強(qiáng)。

并且睡眠持續(xù)改善可達(dá)半年到1年之久。而對(duì)照組口服阿普唑侖后睡眠很快有改善，但停藥后絕大部分患者（80%）再次出現(xiàn)睡眠障礙，而且發(fā)現(xiàn)對(duì)照組患者的生活質(zhì)量評(píng)分沒(méi)有因?yàn)樗吒纳贫黠@改善，因?yàn)榭诜幬锘颊邥?huì)出現(xiàn)一個(gè)日間的乏力、嗜睡等不良反應(yīng)，而細(xì)胞移植治療不但改善患者的睡眠同時(shí)對(duì)患者的體力和精神狀態(tài)也會(huì)有明顯的改善。