《免疫細胞藥學指導原則》新規試行，帶你解讀十大新增內容

作者：張長風，上海醫藥集團質量與注冊總監

鑒于此，本文將以2022年《藥學指導原則》為主線，對比2017年《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》、2018年《細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點》、2019年《細胞治療產品申報臨床試驗藥學研究問題與解答》、2020年《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》、2022年《藥品生產質量管理規范–細胞治療產品附錄（征求意見稿）》等同類政策，重點分析《藥學指導原則》中新增的十個重要內容，并對政策變化趨勢進行說明和剖析，以供業內同行參考與交流。

 

01

遵循一般規律，考慮特殊性

CART作為一款“活藥”，以個性化強、體內自發擴增等多個特點而顯著區別于傳統生物制品。但是，如何看待、處理CART類產品的特殊性一直存在爭議。行業發展早期不乏“CART非常特殊所以監管方應特事特辦”的呼聲，并且由于多種原因，CART也的確獲得過某些“特殊對待”（例如非注冊臨床的大量出現）。然而，筆者一直呼吁CART產品注冊申報仍應以生物制品的一般性（共性）為核心，然后在其基礎上兼顧特殊性（個性），個性共性“三七開”。此次《藥學指導原則》首次明確提出了細胞治療產品應“遵循藥品研發的一般規律、考慮產品的特殊性”這一理念，在承認特殊性的前提下、強調GMP等一般規律仍居于核心地位。這也提醒業內公司在進行注冊申報工作的時候，不應過度強調或依賴CART類產品的特殊性.

本條目為此次《藥學指導原則》最重要的新內容，開宗明義的表達了CDE對CART類產品審評審批的基本理念。

02

IND階段和上市階段的差異

隨著兩款CART產品在國內獲批上市，CDE也正式明確了IND階段和上市階段的藥學工作的差異。簡言之，IND階段強調生產工藝的“整體評價”，具體內容包括原材料質控、混淆/污染/交叉污染、工藝穩定性、明確安全相關的CQA、質量可比性等；上市階段強調生產工藝“成熟穩定、質量可控”，具體內容包括全面工藝驗證、明確CPP/CQA、完成包材相容性研究等。這樣有利于處于IND或上市不同階段的企業制定有針對性的工作計劃，而不用擔心工作做的太多或者不夠。

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03

風險評估：五大要點+評估方法

CART類產品存在風險是毋庸置疑的。但是，由于風險評估并不屬于生產工藝、質控方法、穩定性研究等看得見摸得著的具體工作，因此容易被業內公司所忽略，想落實也不知從何著手。此次《藥學指導原則》明確的給出了CART類產品風險評估的五大要點，具體包括：

• 細胞來源與功能：來源主要是自體、異體、細胞系這三種，功能則指CART類產品可以擴增、干細胞類可以分化等；

• 物料：是否有人源/動物源性原材料，如有則應替換或者進行評估；

• 生產過程：具體兩個方面，第一是生產過程是開放、半密閉或全密閉，第二是混淆/污染/交叉污染（這三兄弟是老話題了，CDE在所有CART藥學指導原則中均反復提及）；

• 質量研究：主要是質控方法的選擇，例如支原體的藥典法與快檢法、RCL的細胞培養法與qPCR法；

• 貯存條件和容器：是否有進行貯存穩定性和包材相容性研究

此外，在評估方法上也予以明確，也就是采用ICH Q9中的風險評估工具來完成上述五個要點的風險評估即可。

04

采用工藝擴展的形式進行產能擴大

CART類產品擴大產能的方法與傳統生物制品不同。傳統生物制品多采用工藝放大（scale up）方式，以增加批產量為主要手段，例如抗體類產品從20L發酵罐放大為2000L發酵罐。而CART類產品則多采用工藝擴展（scale out）方式，以增加批次為主要手段，而批產量則基本不變。《藥學指導原則》明確區分了二者，并提出了工藝擴展的注意事項，即：

重點關注原輔料、人員、公共設施、設備、生產環境和質量監控及檢驗等方面的驗證，以確保產能擴大不會對產品質量產生影響

05

批次定義再次修改

CART類產品的批次定義一直存在頗多爭議。業內公司也多少都碰到過批次相關問題，例如單一患者在首次生產不順利的時候啟用剩余的凍存單采血進行二次生產時、兩次生產是否可以混合并認定為一批的情況。CDE對產品批次的定義經過了多次斟酌與反復考量。

例如，2017年《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》中，批次定義為：

取自個體的一次采集的細胞，經生產全過程制成的終末細胞培養物或收獲物

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在2020年《藥學指導原則》（征求意見稿）中，批次定義為：

一般情況下，在單一容器中充分混合的一定數量的細胞為一批

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而在《藥學指導原則》（試行）中，批次定義與《藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄（征求意見稿）》2022版的定義一致，為：

在同一生產周期中，采用相同生產工藝、在同一生產條件下生產的一定數量的質量均一的產品為一批

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可見，試行版比征求意見稿增加了“同一生產周期”、“相同生產工藝”、“統一生產條件”、“質量均一”等死個定語，主要就是為了杜絕上述提到的同一個患者兩次生產的混批問題。這也符合《藥學指導原則》提出的“遵循藥品研發一般規律”的理念，因為同一個患者兩次生產混批畢竟與藥品研發一般規律差別過于巨大了。

 

06

非目的細胞如果無害可以不控

對于細胞治療產品來說，無害的非目的細胞是普遍存在的。例如，CART終產品中往往會具有少量雜質淋巴細胞（具體組分包含NK、NKT、γδT等細胞）。另外，如果嚴格定義的話，未表達CAR的T細胞也屬于非目的細胞。需要注意的是，這類無害細胞雜質與有害細胞雜質（例如腫瘤細胞殘留）具有顯著差異。之前的政策，例如2017年《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》與《藥學指導原則》（征求意見稿），統一要求對非目的細胞進行“定性和定量的研究與質量控制” 。而此次《藥學指導原則》明確區分了有害與無害的非目的細胞，并且對無害的非目的細胞“研究其組成和比例，必要時，控制批間一致”即可。

此條目僅是質量研究內容下的一個小條目，但卻反映出CDE對細胞治療產品細致務實的監管理念。

 

07

RCV:IND和上市后要求不同

RCV也是細胞治療產品政策制定中的又一個老話題。我國與歐美藥監系統均對RCV非常重視，但在具體執行方式上則一直存在爭議。其中爭議的核心之一就是CART成品該如何進行RCV檢測。例如，美國FDA曾在2006年提出“轉導時間超過96小時的產品才需要檢測RCL”，然后又在2020年去除了這一條款。此次《藥學指導原則》則正式明確了RCV檢測按照IND期與上市后進行區分，分別為：

08

成瘤性/致瘤性檢測

CART類產品是具有基因編輯的T細胞類產品，因此原則上來說不適用成瘤性檢測、但適用致瘤性檢測。此次《藥學指導原則》并未對成瘤性/致瘤性予以明確規定，僅提到“根據質量研究結果，考慮是否納入成瘤性/致瘤性控制項目”。

值得一提的是，已上市的兩個CART產品均未進行致瘤性檢測。

09

依據臨床批次制定質量標準限度

標準限度是質量標準制定工作中的核心條目。之前的政策，例如《藥學指導原則》（征求意見稿）中，強調依據“臨床前研究、臨床研究、其他相關研究（如經驗、文獻報道等）”制定標準限度。而《藥學指導原則》試行版則創新性的提出了“建議重點依據臨床試驗批次的檢測數據制定標準限度”條目。這其實是CDE落實“充分考慮細胞治療產品特殊性”的舉措。因為對于細胞治療產品來說，產品研發批、臨床前批由于使用健康供者單采血為原材料，與使用患者單采血的臨床試驗批存在較大差異。如果刻板遵循傳統藥品研發規律而采用研發及臨床前數據來制定質量標準限度，則必然會導致臨床試驗階段出現產品放行問題。因此，這一條目的提出具有很大的現實意義，業內質控人員應予以重視。

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風險放行

風險放行也是細胞治療產品政策制定中的另一個老話題。對于風險放行狀況出現的原因、相關考量、國內外政策對比等情況，筆者在拙作《危及患者生命情況下，細胞治療該不該風險放行？》中已有詳細分析，在此不再贅述。此次《藥學指導原則》中對于風險放行的最大變化，是首次正式認可了細胞治療產品風險放行的合理性，并給出了具體的管理辦法，即：

如果風險被充分研究評估，并經過驗證證明可控的情況下，可以考慮在完整放行檢測結果獲得前先行使用（使用放行）

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此外，為了降低風險放行帶來的風險，企業還應在以下3個方面進行補償性風險最小化措施，包括：

1. 加強原材料的質控與過程控制，與放行檢相結合

2. 采用快檢法替代藥典法，但快檢法需要進行平行檢測等方式進行驗證

3. 風險放行同時，仍需繼續完成完整的放行檢測

細胞治療類產品的出現對監管和被監管方同時提出了挑戰。目前，我國監管機構已經充分認識到了細胞治療產品的特殊性，并針對性的制定了多部政策或知道原則，以更好的適應行業需求、促進行業發展。對業內公司而言，對政策法規的系統性解讀可以快速捋清監管要求，為自家產品制定清晰的開發計劃，并在注冊申報過程中做出正確的決定。

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