關(guān)于干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)及臨床轉(zhuǎn)化的進(jìn)展與展望

細(xì)胞治療，是指通過生物工程方法獲取和或經(jīng)過體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后，使某些特定的細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)組織器官再生和機(jī)體康復(fù)等治療功效，從而達(dá)到治療或緩解疾病的目的。細(xì)胞治療是繼小分子化學(xué)藥、大分子蛋白藥后的第三次藥物革命，已在某些疑難雜癥的治療和緩解上嶄露頭角并擔(dān)當(dāng)起越來越重要的作用。干細(xì)胞作為細(xì)胞治療的一部分，在器官修復(fù)和組織再生中發(fā)揮重要作用，具有廣闊的應(yīng)用前景，本文將淺談一下全球干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)進(jìn)展及臨床轉(zhuǎn)化。

一、全球干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)進(jìn)展

我國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)鏈通常被分為干細(xì)胞存儲（上游）、干細(xì)胞藥物研發(fā)（中游）以及干細(xì)胞臨床應(yīng)用（下游）三大主要環(huán)節(jié)組成。

1.干細(xì)胞存儲

目前全球范圍唯一被認(rèn)可的干細(xì)胞治療是造血干細(xì)胞移植。國內(nèi)方面，自1999年起，衛(wèi)健委出臺了一系列關(guān)于臍帶血造血干細(xì)胞庫的政策法規(guī)，包括2001年5月20日發(fā)布的《關(guān)于下發(fā)臍帶血造血干細(xì)胞庫設(shè)置規(guī)劃的通知》。這項政策屢被詬病，最大的問題是現(xiàn)在實(shí)行“一省一庫”管理在區(qū)域上無法覆蓋到我國多數(shù)居民，存量上無法滿足造血干細(xì)胞移植需求，且標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，質(zhì)量難以保證。如果說臍帶血干細(xì)胞庫是“國家隊”，那還有一些干細(xì)胞資源存儲庫就屬于“民間隊”。包括以存儲臍帶來源的干細(xì)胞和胎盤來源的干細(xì)胞為主的新生兒干細(xì)胞存儲庫、以外周血免疫細(xì)胞為的成人免疫細(xì)胞庫。此外，還有少量的脂肪干細(xì)胞存儲庫，牙髓干細(xì)胞庫、尿液干細(xì)胞庫、宮血干細(xì)胞庫等。

2.干細(xì)胞藥物研發(fā)

盡管全球已經(jīng)批準(zhǔn)了十余種干細(xì)胞藥物，但新藥監(jiān)管水平最高的美國FDA至今未批準(zhǔn)任何一款干細(xì)胞藥物（不含孤兒藥和造血干細(xì)胞產(chǎn)品）。干細(xì)胞藥物研發(fā)的先驅(qū)——美國Osiris公司早在2009年就完成了一項失敗的Ⅲ期臨床試驗。盡管美國FDA沒有批準(zhǔn)其產(chǎn)品上市，但基于該公司技術(shù)的產(chǎn)品先后在加拿大、新西蘭及日本獲批上市。目前全球范圍內(nèi)韓國批準(zhǔn)上市的干細(xì)胞藥物數(shù)量最多，究其原因或許是韓國的監(jiān)管政策導(dǎo)向，并不能說明韓國的干細(xì)胞藥物研發(fā)水平最高。在醫(yī)藥領(lǐng)域，美國FDA仍是所有監(jiān)管機(jī)構(gòu)的標(biāo)桿，仍然值得中國的干細(xì)胞監(jiān)管機(jī)構(gòu)學(xué)習(xí)。

在干細(xì)胞研發(fā)領(lǐng)域，我國缺乏科學(xué)高效的審批制度和嚴(yán)格規(guī)范的監(jiān)管政策。目前，我國干細(xì)胞開始走向按藥品、技術(shù)管理的“類雙軌制”道路。因此，談及我國干細(xì)胞治療的臨床進(jìn)展，可以從干細(xì)胞臨床研究備案項目和干細(xì)胞新藥臨床試驗兩個角度出發(fā)。

截止2019年11月，全國已有118家研究機(jī)構(gòu)（含軍隊醫(yī)院）在兩委局或軍委后勤保障部衛(wèi)生局通過了干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)的備案，共有62個干細(xì)胞臨床研究項目通過備案。涉及的細(xì)胞種類包括：胚胎干細(xì)胞衍生細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、各種來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（脂肪、臍帶、骨髓、胎盤、宮血）、支氣管基底層細(xì)胞，部分臨床研究項目已取得不錯的進(jìn)展。

干細(xì)胞新藥申報的大門一直敞開著。2017年12月，當(dāng)時的CFDA發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，再次明確細(xì)胞制品可按藥品評審程序進(jìn)行注冊和監(jiān)管。目前按藥品申報的也不少，其中有4個干細(xì)胞藥品獲批進(jìn)入臨床試驗階段，涉及的細(xì)胞主要為3種來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（臍帶、胎盤、脂肪），涉及的適應(yīng)證為膝骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病。

相信國內(nèi)會有更多的臨床研究項目完成備案，也會出現(xiàn)更多的干細(xì)胞藥物注冊申報，進(jìn)而獲得臨床試驗批件，最后走向藥品審批上市。

二、干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化

國際上已有多個國家從制度建設(shè)上積極推動干細(xì)胞的研究和轉(zhuǎn)化，無論是最早應(yīng)用于臨床的造血干細(xì)胞還是目前備受關(guān)注的間充質(zhì)干細(xì)胞，干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化需要從產(chǎn)學(xué)研各層面推動。現(xiàn)對幾類干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化情況作一簡介。

1．造血干細(xì)胞

造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病是最早應(yīng)用于臨床的干細(xì)胞技術(shù)，也是目前唯一在全球范圍獲得認(rèn)可的干細(xì)胞治療技術(shù)。造血干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究始于20世紀(jì)40年代，首次開展人造血干細(xì)胞移植是在20世紀(jì)50年代，建立HLA鑒定和配型技術(shù)體系的時間是20世紀(jì)60年代，到70年代造血干細(xì)胞技術(shù)基本趨于成熟。目前，該領(lǐng)域仍有技術(shù)創(chuàng)新，包括我國學(xué)者提出的“半相合移植”理論，進(jìn)一步降低了配型成功的門檻，擴(kuò)大了造血干細(xì)胞的應(yīng)用范圍。

2.間充質(zhì)干細(xì)胞

除了造血干細(xì)胞之外，目前間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床轉(zhuǎn)化上走得最遠(yuǎn)。截至2019年6月20日，在美國國立衛(wèi)生研究院的臨床試驗網(wǎng)站（ClinicalTrials.gov）上登記的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究達(dá)955項，我國有216項（含臺灣地區(qū)），涉及上百種疾病，其中神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨科疾病是主要的研究領(lǐng)域。需要注意的是，開展臨床研究并不代表這項技術(shù)已經(jīng)成熟，獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市是最關(guān)鍵的一環(huán)。目前，我國尚未批準(zhǔn)任何一款干細(xì)胞藥物上市。

3.多能干細(xì)胞

多能干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell，iPSC），具有分化成各種體細(xì)胞的潛能。世界上首株人胚胎干細(xì)胞系于1998年建立。2009年，美國FDA批準(zhǔn)了杰龍（Geryon）公司開展世界上首個ESC臨床試驗，利用ESC分化成的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞治療脊髓損傷，首例病人于2010年接受治療。2010年，美國FDA批準(zhǔn)先進(jìn)細(xì)胞技術(shù)公司（Advanced Cell Technology，ACT）開展第2例ESC臨床試驗，利用ESC分化成的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞治療黃斑變性。2014年，美國FDA批準(zhǔn)ViaCyte公司開展ESC分化成的胰腺β細(xì)胞治療糖尿病。

我國雖然起步晚，但ESC治療領(lǐng)域近年來受到越來越多關(guān)注。中科院動物所周琪院士主持開展了7個ESC來源的干細(xì)胞人體臨床研究項目。2017年，周琪院士主導(dǎo)開展了中國首例ESC治療帕金森病的臨床研究。截止目前，我國開展的ESC來源的干細(xì)胞臨床研究涉及帕金森病、老年黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、原發(fā)性卵巢發(fā)育不全、半月板損傷等疾病。

iPSC的臨床研究，各國政府則顯得比較謹(jǐn)慎，大多持觀望態(tài)度。日本是個例外，基于iPSC的各種臨床研究如火如荼。繼2014年首次開展iPSC治療視網(wǎng)膜黃斑變性臨床試驗以來，日本先后批準(zhǔn)異體iPSC應(yīng)用于心臟衰竭和帕金森病的治療。首例帕金森病患者于2018年接受治療。另外，日本批準(zhǔn)慶應(yīng)義塾大學(xué)提交的“iPS細(xì)胞源神經(jīng)祖細(xì)胞治療脊髓損傷”臨床研究計劃申請，預(yù)計2019年秋季將實(shí)施第一例手術(shù)。日本在iPSC臨床應(yīng)用方面正逐步推進(jìn)，在該領(lǐng)域處于全球領(lǐng)先地位。

三、未來與展望

目前，干細(xì)胞在人類疾病治療中的地位和價值已初步顯現(xiàn)，在重大慢性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷修復(fù)的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，干細(xì)胞治療已經(jīng)成為彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療欠缺的有效治療方案。

近年來，隨著研究取得的進(jìn)展以及監(jiān)管路徑的逐漸清晰，我國干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化出現(xiàn)了新的發(fā)展局面，這激起了更多患者對干細(xì)胞臨床應(yīng)用的期待。從行業(yè)長遠(yuǎn)發(fā)展來看，從事基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究是打造健康干細(xì)胞完整產(chǎn)業(yè)鏈的唯一出路，而新藥研發(fā)又是醫(yī)藥行業(yè)最具代表性的商業(yè)模式。干細(xì)胞藥物研發(fā)獲得越來越多行業(yè)人員的認(rèn)可，資本和人才也逐步進(jìn)入這個新興領(lǐng)域。

干細(xì)胞基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的成果，讓人對未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展充滿期待，但是這些研究成果在短時間內(nèi)難以真正走入尋常百姓的生活。希望從業(yè)者既不要過早盲目樂觀，也不要過早放棄一個有希望的治療策略。靜下心來，潛心研究，干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)將走得更遠(yuǎn)！