近日，中國CAR-T細胞療法行業的進展頻頻刷新。2024年細胞療法終于踢開了實體瘤治療的大門，又一次沖破低谷實現了絕地反殺。細胞療法殺入實體瘤領域，意味著千億美元腫瘤治療的大門開啟。細胞療法成本如此高昂，如何破題商業化？誘導多能干細胞技術為作為生命科學的底層技術（iPSC）將為我們帶來更多的驚喜。

2024年3月1日，科濟藥業控股有限公司（科濟藥業，02171.HK）公告稱，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已正式批準澤沃基奧侖賽注射液（商品名：賽愷澤）的新藥上市申請，用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤成人患者。

3月5日，科濟藥業方面向澎湃科技介紹，澤沃基奧侖賽的首發價格為115萬元/支，該價格是其與獨家商業化合作伙伴華東醫藥股份有限公司（華東醫藥，000963.SZ）在綜合考慮產品自身價值、成本和商業可持續發展等因素的基礎上制定的。

澤沃基奧侖賽是國內上市的第五款CAR-T細胞療法，其余四款分別為復星凱特生物科技有限公司（以下簡稱“復星凱特”）的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）、上海藥明巨諾生物科技有限公司（藥明巨諾，02126.HK）的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）、南京馴鹿生物技術股份有限公司（以下簡稱“馴鹿生物”）的伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇）和合源生物科技（天津）有限公司（以下簡稱“合源生物”）的納基奧侖賽注射液（商品名：源瑞達）。此外，南京傳奇生物科技有限公司（傳奇生物，LEGN.US）的西達基奧侖賽注射液（商品名：Carvykti）已在美國獲批上市。

過去十幾年間，全球共有12款CAR-T產品獲批，僅在中國就有超過500人被治愈。2022年獲批的藍鳥的Carvykti（西達基奧侖賽）在針對復發或難治性多發性骨髓瘤的試驗中，已經使78%的患者腫瘤消失了。

從全球腫瘤發病情況看，血液瘤相對較少。發病率最高的十大實體瘤，就占到年新發癌癥患者的78%。從這個意義上講，細胞療法殺入實體瘤領域，才意味著真正踢開了千億美元腫瘤治療的大門。

下一站是自身免疫性疾病？

國內外陸續公布的研究結果顯示，CAR-T的應用已經不局限于血液腫瘤。例如，CAR-T細胞可以識別并清除觸發自身免疫性疾病的自身反應性B淋巴細胞，從而治療自身免疫性疾病。

馴鹿生物于2022年8月獲得中國首個治療自身免疫性疾病的CAR-T細胞療法IND（新藥臨床研究審批）批準。近日，該公司發表了兩項伊基奧侖賽注射液的研究者發起的臨床試驗結果，初步展現其治療難治性重癥肌無力、免疫介導壞死性肌病的良好安全性和有效性。

2月26日，伊基奧侖賽治療難治性重癥肌無力患者的論文在EMBO Molecular Medicine上發表。該研究共納入2例患者：1名33歲女性，入組前21個月接受胸腺切除術治療，經免疫抑制劑、靶向CD20單抗治療等多種治療仍未達到臨床緩解；1名60歲女性，20年病史，既往接受過多種治療無效。

這2名患者接受伊基奧侖賽單次回輸治療后，臨床癥狀改善超過18個月。回輸3個月開始，其肢力和肺活量明顯改善，重癥肌無力各項評分持續改善。據《人民日報》報道，這名33歲女性在治療后停用了各種免疫治療，并已自然懷孕分娩。主要研究者、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院王偉教授介紹，CAR-T細胞回輸后，在2位患者體內擴增良好，持續時間較短，兩位患者的重癥肌無力相關自身免疫抗體在回輸后迅速降低并長期維持在極低水平。同時，B細胞表型發生重建，分泌異常抗體的B細胞消失，正常的B細胞重新出現，免疫環境的狀態得到改善。

安全性方面，僅1例受試者發生了1級的細胞因子釋放綜合征（CRS），未發生免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），≥3級的血細胞減少均在回輸后4周內恢復。

1月30日，伊基奧侖賽治療免疫介導壞死性肌病的論文發表于《美國科學院院報》（PNAS）。研究納入一例25歲難治性免疫介導壞死性肌病男性患者，7年病史，既往接受過激素、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和間充質干細胞輸注等多種治療，仍遭受多次復發和持續損傷。入組前在規律使用聯合治療的情況下，仍癱瘓臥床，手臂不能舉過頭頂。

輸注伊基奧侖賽注射液后18個月，患者的臨床癥狀和影像學特征均得到持續改善。回輸后3個月，患者四肢力量明顯改善，抬臂沒有限制，并恢復行走能力，其它生活質量方面得到明顯的改善。該受試者僅發生1級細胞因子釋放綜合征（CRS），未發生免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），經歷了短暫的血細胞減少。

馴鹿生物表示，其研究團隊在持續探索伊基奧侖賽在治療抗體介導的自身免疫性疾病，包括視神經脊髓炎、重癥肌無力、免疫介導壞死性肌病以及慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病中的安全性和有效性。

“目前我們在早期試驗中觀察到了積極的療效信號，輸注伊基奧侖賽后可以阻止疾病進展，并表現出逆轉疾病征象，改善程度遠優于傳統療法，為治療自身免疫性疾病提供了新的思路和方法。”該公司向澎湃科技表示，CAR-T在自身免疫性疾病治療領域具有很大潛力。

馴鹿生物方面也表示，鑒于當前試驗數據有限，為確保其安全性和有效性，仍需進行大量的深入研究和臨床試驗。

如何破題商業化？

由于成本高昂，CAR-T細胞療法的商業化一直被認為是行業難題。伊基奧侖賽的價格為116.6萬元一支，略高于澤沃基奧侖賽。目前上市的五款CAR-T細胞療法中，僅有一款定價沒有打破百萬元門檻，但也需99.9萬元一支，超出大部分患者的支付能力。

這也超出醫保承受范圍。此前在國家醫保談判中，CAR-T療法連續三年闖進初審目錄，三次“陪跑”。

已在國內上市的四款CAR-T療法均未披露2023年銷售情況。據藥明巨諾2023年半年報，截至2023年6月，其瑞基奧侖賽注射液開出處方94張，完成回輸85例，銷售收入達8770萬元。相比之下，國外的CAR-T療法銷售表現不俗，跨國藥企吉利德（GILD.US）開發的Yescart在2023年銷售額高達15億美元。

2024年1月，復星凱特開中國CAR-T療法創新支付先河，宣布推出阿基侖賽“按療效價值支付計劃”，符合條件的患者購買藥物并回輸3個月后進行療效評估，若未能達到完全緩解，將獲得最高60萬元退還。阿基侖賽是中國上市的首款CAR-T療法，定價120萬元/支。

馴鹿生物方面表示，“為患者提升支付的各種努力都是值得尊重與推崇的。CAR-T賽道的商業化已經有幾年了，如何增加可及性是全球性的課題。我們將努力降低生產、運營成本，強化在醫保談判、商業健康險、慈善救助等方面的準入，積極探索各種方法幫助更多患者。”

科濟藥業向澎湃科技表示，該公司也正在CAR-T的創新支付模式上做一些努力，積極幫助患者獲得惠民保和商業保險的支持。

CAR-T天價之痛，iPS細胞技術來解？

CAR-T療法之所以定價高昂，與其產品特性有關。CAR-T療法是一種高度個性化的治療手段，針對每一個患者，CAR-T療法都需要重復制備，并且制備周期較長，產出有限，因而成本高昂。

根據發表在《international journal of cancer》的一篇報告，鑒于CAR-T療法的個性化性質，一個封閉的制造系統，一次只能生產單人份產品，每年只能生產18種批次。平攤下來，單人份CAR-T細胞，生產成本約為78849美元。

高昂的生產成本，加上不菲的研發費用，注定了CAR-T療法定價不會太便宜。這也使得CAR-T療法更多是出現在新聞中。畢竟在現實中，國內大多數患者很難負擔得起。

對于藥企而言，生產的藥物患者用不起，賣不出去，再好的療效也是空談。越來越多人意識到，降低成本是CAR-T能走多遠的關鍵。

CAR-T的個性化定制療法使得成本降低并不容易，但如果能實現批量生產，CAR-T的降價空間自然會提升。

目前來看，iPSC（誘導性多能干細胞）技術，似乎有望讓CAR-T細胞療法實現批量生產，成為CAR-T療法發展的助推器。

同胚胎干細胞一樣，iPCS也可以分化成具有不同功能的細胞，例如，分化為人體衛士T細胞。而且，由于iPSC具有無限復制能力，所以這樣得到的T細胞，能夠成為CAR-T療法中T細胞的來源。

具體來說，iPSC衍生的CAR-T療法的過程有三步。

第一步，通過對IPSC進行基因工程改造，篩選并保存能夠擴增并且分化為T細胞的IPSC細胞系。

第二步，通過CRISPR/ Cas9技術靶向敲除誘導多能干細胞來源的T細胞（T-IPSC）上的HLA（人類白細胞抗原）抗原。

最后，利用基因工程技術給T-IPSC加入一個能識別腫瘤細胞的抗原受體。

這些IPSC細胞系經過基因工程的改造，分化生成的T細胞不會導致患者的免疫排斥反應。在需要時，它們可以被擴增，成為“通用型”T細胞療法。

和普通的CAR-T相比，T-IPSC的優點在于可通用性，即你能用他也能用，不需要在針對每個患者都重新提取T細胞進行改造。通過提前從健康供體中獲得細胞，有望一次制造出可供治療數百人的CAR-T療法，隨需隨用，這自然能夠降低CAR-T生產成本。

據《cells》一篇文章測算，按照當前的cGMP（藥品生產管理規范）要求，生產同種異體IPSC生成的細胞產品大約需要1萬到2萬美元。與自體方法7.88萬美元的成本比較，同種異體IPSC細胞療法在成本方面的優勢盡顯。

從時間成本來看，由于不需要提取患者T細胞，異體CAR-T可以做到儲備現貨，患者可以得到及時的治療。

iPSC能夠降低CAR-T的生產成本和時間成本。

另外，理論上，iPSC能夠通過基因編輯加強CAR-T的殺傷力。根據《Nature》發布的一篇論文，用CRISPR/Cas9技術將CD19特異性CAR插入TRAC基因位點，能夠獲得均一的CAR表達，增強T細胞效力。

不過，在臨床試驗中，IPSC衍生的CAR-NK還未展現出超越CAR-T的效果。對于T-IPSC效果能否超越CAR-T，還需要更多的臨床試驗才能得出結論。

近兩年來，iPSC熱度逐漸升高，海外不少知名藥企開始布局iPSC領域。

2020年4月，強生旗下楊森公司以5000萬美元的預付款和5000萬美元的股權投資，及高達30億美元的里程碑金額，與Fate Therapeutics達成合作，共同開發和商業化IPSC衍生的CAR-NK、CAR-T細胞治療候選產品。

2022年1月10日，百時美施貴寶支付1億美元預付款、5000萬美元股權投資，以及超過30億美元的里程碑金額,與Century Therapeutics達成合作，共同開發基于IPSC的NK細胞療法或T細胞療法。

國內企業也不甘落后，樂維再生醫學、艾爾普生物、霍德生物、士澤生物等企業已經開始布局iPSC領域，從iPSC制備、存儲到臨床轉化均有產業鏈布局。

iPSC技術被業界稱為絕對是一項足以影響免疫療法發展的革命性發現，它的潛力也不僅僅在于CAR-T。

CAR-NK也是多家公司開發的方向。從iPSC細胞分化生成NK細胞，與生成T細胞相比更容易，分化方案也更成熟。并且，異體的NK細胞不會產生移植物抗宿主病，因此具有更好的安全性。

在臨床試驗中，CAR-NK已經初步證實了異體細胞療法的可行性。

2021年8月19日，Fate Therapeutics公布了基于iPSC分化的NK細胞療法，針對復發/難治性B細胞淋巴瘤患者的FT596的1期臨床中期數據。

在使用劑量超過9000萬細胞的14名患者中，有10人（71%）獲得了客觀緩解，其中7人（50%）獲得了完全療效。

具體來看，在此前未接受CD19的CAR-T療法治療的10位患者中，有8人（80%）獲得客觀緩解；在接受過CD19 CAR-T治療的4名患者中，2人（50%）獲得完全緩解。

可以看到，就算對于接受過CAR-T治療的患者，CAR-NK也仍然起效。并且，FT596臨床表現出良好的耐受性，未發現劑量限制毒性、免疫效應細胞相關神經毒性。

除了細胞療法，iPSC還可以應用于神經遺傳性疾病、心臟疾病、糖尿病、器官移植、阿爾茨海默病、腦卒中等等。

回顧2023我國干細胞研發進展，我國已有50余項間充質干細胞藥物臨床試驗，包括糖尿病足潰瘍、骨關節炎、類風濕關節炎、肺纖維化、卒中、銀屑病、急性呼吸窘迫綜合征、肝衰竭、克羅恩病、移植物抗宿主病等病種……

然而，從不同來源分離的間充質干細胞表現出不同的特征，稱為組織來源相關的異質性。如，與骨髓來源的間充質干細胞和脂肪來源的間充質干細胞相比，臍帶來源的間充質干細胞顯示出更高的增殖能力、壽命和分化能力。

需要強調的是誘導多能干細胞來源間充質干細胞（iPS-MSC）的一大優點是可以使用體外2D或3D培養系統產生大量細胞，這是細胞治療的重要標準，，更是重要發展方向。總之，iPSC再次展示了生物科技的無限可能。

機遇總是與挑戰相伴。期待未來隨著技術的不斷突破，iPSC為我們帶來更多的驚喜。