細胞行業法規陸續頒布，細胞治療類產品日新月異

近年來，隨著生物技術的迅猛發展，細胞和基因治療類產品日新月異，這一類新興產品由于其生產及質量控制的復雜性、特殊性，個性化程度高，例如自體CAR-T類產品為個性化治療產品，具有批量受限，同時供者材料來源于人體、產品為活細胞，其生產、保存、運輸、回輸過程復雜等特點，越來越多的監管機構認識到原本的藥品生產質量管理規范（Good Manufacture Practice,GMP)及相關指南已經無法適應新興產品生產的需要。

歐美日及我國都已經初步建立了與此類產品特殊性相適應的管理體系并發布了相關的法律法規、技術規范、審評指南等，世界衛生組織也相繼發布了《關于細胞和基因治療產品監管融合的考慮》（Considerations on Regulatory Convergenceof Cell and Gene Therapy Products)[]、《制定細胞和基因治療產品全球監管框架方法》(Approachtowards the Development of a Global RegulatoryFramework for Cell and Gene Therapy Products) [B]并對此類產品的監管提出了看法以促進全球監管趨同。

同時，藥品檢查合作計劃（PharmaceuticalInspection Co-operation Scheme,PIC/S)于2021年4月26日首次發布了附錄2A《人用先進療法產品的生產》(Annex 2A:Manufacture of Advanced TherapyMedicinal Products for Human Use)以幫助此類產品規范生產和質量管理。

我國于2019年11月首次發布了《藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄（征求意見稿）》[10]，并于2022年1月再次更新，2022年10月31日發布《細胞治療產品生產質量管理指南（試行）》。

我國細胞治療產品法規體系不斷完善

我國GMP檢查的法律法規層面的依據為《藥品生產質量管理規范(2010年修訂）》，包括正文通則和14個附錄，其中細胞治療產品附錄仍為征求意見稿并未正式生效。

細胞治療產品在滿足GMP通則以及細胞治療產品附錄的同時，還應滿足無菌藥品附錄、生物制品附錄，并參考血液制品附錄的相關內容，臨床試驗用樣品還應滿足臨床試驗用藥品附錄（試行）的要求。

因細胞產品供者材料的特殊性，其生產還應當符合國家生物安全和人類遺傳資源管理的相關規定，主要是防止引人或傳播傳染病病原體的考慮。

我國于2019年11月首次發布了細胞治療產品附錄（征求意見稿）并進行了廣泛征求意見，于2022年1月發布了新版征求意見稿。

此外，2021年11月國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心發布了《藥品共線生產質量管理指南（征求意見稿）》，其中包含了基因治療和細胞治療產品共線生產風險評估的考慮要點，如基因和細胞產品由于涉及的活體材料的可變性及可能含有傳染性疾病的病原體，如質粒、病毒、病原體類產品的危害性較高，建議專用生產線或使用一次性生產系統進行生產，以及防止污染和交叉污染的相關措施，與現行指南相一致。

2022年10月31日，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心在細胞治療產品附錄的基礎上發布了《細胞治療產品生產質量管理指南（試行）》，為細化和完善細胞治療產品產業化階段生產質量管理方面的技術要求，以及為現階段監管機構開展各類現場檢查提供了重要參考依據。

我國細胞治療產業發展現狀

分析我國細胞治療產業相關的法規建設情況，結合影響產業發展的外在環境等因素，總結一下我國細胞治療產業的發展現狀。

（1）我國細胞治療產業目前已經進入規范化發展階段。2022年10月31日，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心(以下簡稱CFDI）發布了《細胞治療產品生產質量管理指南（試行）》，這一指南在此前曾經分別于2019年和2022年發出的兩版“GMP-細胞治療產品附錄”征求意見稿的基礎上，加強了對細胞治療產品原材料采集和臨床應用的關注，還提出，對原材料的采集要結合《生物安全法》和《人類遺傳資源管理條例》的要求，并對儲存、檢測、運輸的相關設施或機構也提出了一定要求。整體上來講，從此前以GMP附錄的形式到單列為“細胞治療產品”的指南，這一部行政主管單位所發布的指南，較好地體現了細胞治療產業與檢測、醫療、生物樣本庫、生物冷鏈運輸等產業的交叉性，也體現了對這類活細胞制備的藥品更具適應性、獨立管理的特點。

（2）產業門類劃分更清晰，產品種類日趨豐富，盈利能力和規模不斷提升。因為國家政策的引導和近年來產業技術的革新，細胞治療產業從免疫細胞、干細胞兩大類的初期分類，到后面延伸出目前已經正式獲批上市在腫瘤治療中發揮重要作用的CAR-T細胞，在再生醫學領域有所突破的iPS細胞，以及來源于間充質干細胞的外泌體，經基因修飾的干細胞產品等。整個社會對細胞治療產品的認知度和接受度較十幾年前已經發生了極大的轉變，僅就CAR-T療法一類，根據全球已披露的6款CAR-T療法營收數據來看，2021年合計17.14億美元（約109億人民幣），超過百億人民幣。其中諾華的Kymriah營收5.87億美元，同比增長23.84%，吉利德/Kite的Yescarta營收6.95億美元，同比增長23.45%。這兩款屬于上市時間較早，比較成熟的CAR-T療法，繼美國上市后在我國獲批，良好的市場前景帶動了國內數十家企業開展CAR-T細胞藥品的研究和申報。

(3）盡管我國細胞治療產業在蓬勃發展，卻很明顯地存在區域發展不均衡，產業鏈各環節發展不均衡的情況：

1）截止到2022年9月，在我國已獲準默許進入臨床試驗（IND)的36款干細胞藥物，通過IND的數量很直觀地反映了各地細胞治療企業分布數量、人才能力、技術水平和相關配套產業完整程度，甚至是當地相關行政主管單位的政策扶持力度。

2)細胞治療產業鏈中，最關鍵的自然是中游的細胞制備企業相關的“研發→制備→應用”環節，經過十余年的集中發力，我國細胞制備企業的綜合能力和規模都不遜于美國同類企業。但是近三年因為全球性的疫情導致的供應鏈問題，使得我國細胞治療產業各環節發展不平衡的隱憂也一并暴露出來，一次性耗材、試劑、培養基、實驗及檢測設備這些與細胞治療產品質量息息相關的關鍵物資，在企業的廠房或實驗室里，大多數仍是行業中所熟知的國際品牌，如耗材類的“康寧、NUNC”，試劑類的“賽默飛”，設備類的“羅氏、BD”等，國產品牌如“邁瑞、海爾、威高”等只在生化檢測、低溫、壓力設備方面占據了部分市場份額。

3）盡管許多外企在國內建有生產工廠，但是核心研發生產基地往往仍以其全球總部為主，如流式細胞儀、顯微鏡等設備存在貨期長、價格高等問題。近年因為中美貿易戰等因素，一些耗材類生產工廠遷出，新的工廠卻出現產品質量問題頻發的情況，對國內細胞治療企業來說，在供應鏈不穩定的疫情期間，如何避免看似簡單的“移液管、培養瓶”等小問題影響細胞產品質量，如何尋找合格穩定的國產替代品，已經成為迫在眉睫的麻煩。

2022年12月30日，深圳市第七屆人大常委會第十四次會議正式表決通過《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例》，作為我國首部針對細胞和基因產業的地區性法規，可以說是“天時地利人和”的結果，相信這部法規正式實施后能夠促進深圳的細胞和基因產業健康發展，并能起到深圳社會主義先行示范區的示范作用，帶動我國細胞治療產業規范有序的發展，繼而優勢領域帶動薄弱環節，促進產業間配合，為我國“大健康”事業添磚加瓦。