免疫細胞治療，中國有望彎道超車

近年來，全球細胞治療市場發展迅猛，以諾華、藥明巨諾、復興凱特為代表的CAR-T領域三巨頭，有多個新藥被美國FDA授予“突破性療法”資格。我國政府對免疫細胞治療也給予了大力支持，國家級各部委頒布了多項支持政策。同時，“細胞治療及臨床轉化”已成為我國“十三五”健康保障發展的重大課題。最近兩年”CAR-T”免疫細胞治療在血液腫瘤上的療效，再次證明晚期患者缺少免疫細胞，而為患者補充強效特種兵T細胞能夠助力攻克難治復發腫瘤。在所有的腫瘤中，實體腫瘤占比90%以上，如何將CAR-T在血液腫瘤上的成功，復制到實體腫瘤，是行業的一大趨勢，免疫治療將在可預見的未來成為腫瘤治療不可忽視的重要力量。

細胞治療

細胞治療一般是指將正常的或某些具有特定功能的細胞采用生物工程方法獲取和（或）通過體外擴增、特殊培養等處理后，使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞、促進組織器官再生和機體康復等治療功效，然后將這些細胞移植或輸入到患者體內，新輸入細胞替代受損，患病的細胞或刺激身體的免疫反應或再生的治療，通常使用的是干細胞與免疫細胞。細胞治療具有選擇性高、局部濃度高、可個性化定制三大優勢。截至2021年4月，全球共有2073種細胞治方案用于臨床（研究），較2020年增長38%。目前，CAR-T細胞療法主導細胞治療的應用。

免疫細胞治療

免疫細胞治療：免疫細胞治療是指分離出患者自身的免疫細胞，經體外處理后再回輸到患者體內，識別腫瘤細胞并進行選擇性殺傷，起到治療腫瘤的作用，且形成記憶型免疫，對防止腫瘤復發和轉移有顯著性優勢。

由于T細胞是體內抗癌的主力，T細胞治療一直被認為是治愈癌癥最具前景的方向之一，由于T細胞受體（TCR）一般在主要組織相客性復合體MHC出現的情況下才能被激活，而腫瘤細胞有調低MHC classI分子表達的能力從而避免被免疫系統識別，腫瘤細胞也能逃過TCR的識別。為了克服TCR的這一限制，資合抗原受體（CAR）就這樣應運而生。

免疫細胞治療技術的異同點：免疫細胞治療用到的免疫細胞按是否經基因工程改造可分為兩大類。未經改造的主要包括調節性T細胞（Treg）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、細胞毒性T淋巴細胞（CTL）。經基因工程改造的主要包括嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、T細胞受體T細胞（TCR）、嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）。

CAR-T療法

作為腫瘤免疫治療的一種特異性療法，CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）又稱嵌合抗原受體T細胞療法，是通過細胞基因工程，利用識別腫瘤相關抗原抗體的嵌合蛋白與患者體內提取到的T細胞進行修飾，經過純化和大規模擴增之后的T細胞導入回患者體內后能特異性識別腫瘤細胞相關抗原靶點，激活人體免疫反應，殺滅腫瘤細胞。

CAR-T療法目前主要應用在末線血液惡性腫瘤治療中，對于傳統治療手段已經失效的末線患者來說彌補了治療空缺。與傳統血液瘤治療相比，CAR-T療法由于只需一次注射，一次用藥，治療周期短，對患者的創傷小，副作用小，治療周期短，治療精準度高，但同時使用范圍局限，費用高。

CAR-T療法是在工程化受體的引導下，識別并殺死表面帶有抗原的癌細胞的療法，目前全球獲FDA批準上市的CAR-T產品有5款，其中2021年新獲批2款產品。我國尚未有CAR-T產品獲批上市，進展最快的兩款產品已申報上市，對標海外產品的成長軌跡，前景廣闊。雖然CAR-T在血液瘤中效果驚艷，但在實體瘤中進展緩慢，臨床應用前景也有諸多爭議。大多數臨床并沒有顯示出優于現有抗體或小分子藥物的療效，因此止步于臨床I期。目前僅科濟藥業Claudin18.2 CAR-T公布了優秀的安全性和臨床療效，Ib/II期初步結果顯示，在PD-1耐藥胃癌患者中ORR高達61.1%，mOS9.5個月。這個結果增強了市場對CAR-T治療實體瘤的信心，更多藥企開始布局針對實體瘤的早期臨床試驗，近兩年將會有初步結果讀出。

近年來，我國政府對免疫細胞治療也給予了大力支持，國家級各部委頒布了多項支持政策。同時，“細胞治療及臨床轉化”已成為我國“十三五”健康保障發展的重大課題。最近兩年”CAR-T”免疫細胞治療在血液腫瘤上的療效，再次證明晚期患者缺少免疫細胞，而為患者補充強效特種兵T細胞能夠助力攻克難治復發腫瘤。在所有的腫瘤中，實體腫瘤占比90%以上，如何將CAR-T在血液腫瘤上的成功，復制到實體腫瘤，是行業的一大趨勢。

TCR篩選平臺（TRUST）：實體腫瘤細胞藥物開發的第一個難題是靶點和TCR/CAR的開發。其中TCR的篩選為TCR-T產品開發的最大瓶頸

CHECK-T平臺：實體腫瘤面臨的第二個難題是抑制性的腫瘤微環境。用病毒及細胞改造技術開發的新一代ARM TCR-T產品在TCRT或CART中加載了免疫抑制分子修飾的元件，靶向殺傷腫瘤細胞的同時可以在腫瘤環境中分泌抗腫瘤抑制的元件并局部中和腫瘤微環境，明顯改善實體瘤治療效果。

實體腫瘤面臨的第三個難題是腫瘤的異質性，在復發難治的病人身上特別明顯，實體腫瘤容易突變并躲過T細胞，開發加載腫瘤微環境修復因子的T細胞藥物，在靶向腫瘤細胞同時激發體內免疫以對抗腫瘤異質性。該產品目前正在進行臨床試驗階段。

免疫細胞治療中國有望彎道超車

作為時下熱門的黃金賽道，生物醫藥頗受投資人青睞，據IT桔子&動脈橙的統計，2021年生物醫藥領域融資數量高達370起，增長18.9%。具體來看，小分子藥、大分子藥、細胞療法連續三年穩居前三，融資數量遠遠領先，2021年我國細胞治療領域投融資事件達59起，投融資金額突破百億大關，達101.34億元。

細胞治療領域受投資人青睞的主要原因在于，細胞療法的療效相比于傳統大小分子藥物有非常顯著的優勢。Emily Whitehead作為最早接受細胞治療的患者，到今日已經接近10年的“cancer-free”。然而，目前只有針對血液腫瘤的細胞治療法正式獲批，在腫瘤病人族群中占比低于10%，大多數投資人是看到這個巨大的市場及未被滿足的需求而入場，這一兩年已經有公司開始切入實體腫瘤的市場，第一個TCR-T及TIL產品有望在今年獲批，也是這個領域保持熱度的一個主要原因。

近兩年來，國內細胞治療賽道的新特點，首先是，腫瘤治療的范疇逐步擴大，細胞治療領域這幾年已經從治療血液瘤慢慢發展到更廣闊市場空間、更難的治療實體瘤范疇；其次是從個體化制備轉向通用型；再者，免疫細胞藥物類型多樣化，從CAR-T藥物單一競品賽道慢慢轉變成多種細胞藥物賽道并駕齊驅，例如CAR-T、TCR-T、TIL、NK產品等，這一系列產品都是目前投資人以及國內外大藥廠非常感興趣的產品，主要是市場的規模以及成藥性佳這幾個特點。

談及當下的市場競爭格局，我國技術水平與國際先進水平差距并不大，并具備明顯的研究和臨床執行優勢，因此是有望實現“彎道超車”的領域之一。中國的免疫細胞治療領域會是有機會進行一個彎道超車的領域，目前面臨的挑戰是新的靶點以及新的技術平臺的搭建，由于實體瘤的特殊難點，現有的靶點及技術能力，要把血液瘤上看到的成果轉化到實體腫瘤上并不容易。